depressão resistente ao tratamento (TRD) é uma categoria na qual é muito fácil de cair. A falta de resposta significativa a dois ensaios antidepressivos completos é tudo o que é preciso, e 1 em cada 3 Doentes com depressão acabam lá. Assim que o fizerem, o caminho para fora é incerto. Temos duas terapêuticas aprovadas pela FDA para a TRD: combinação olanzapina/fluoxetina (Symbyax, aprovado em 2009) e esketamina intranasal (Spravato, aprovado em 2019).,
além disso, a maioria das pesquisas sobre TRD usou uma definição mais frouxa: falha de apenas um teste (também conhecido como estágio I TRD no método de teste de tempo de teste de Thase-Rush). Foi assim que a estimulação magnética transcraniana (TMS) foi aprovada e como a maioria dos estudos antidepressivos foram realizados.Por exemplo, em uma meta-análise de 2015 da TRD, três quartos dos estudos incluíram pacientes que tinham falhado apenas um antidepressivo, e metade deles se concentrou exclusivamente nessa população.,1
uma nova meta-análise destinada a resolver esta lacuna, centrando-se apenas em estudos de TRD verdadeira com pelo menos dois antidepressivos falhados. Chegaram a resultados surpreendentes que vou rever aqui.the new study Led by Allan Young, The British and Canadian researchers gathered 27 medication trials and 3 psychotherapy trials and analyzed the data 2 different ways. Em primeiro lugar, comparando a alteração dos sintomas depressivos com cada tratamento (o tamanho pré – pós – efeito) e, em seguida, através de uma meta-análise em rede que comparou a forma como os tratamentos se saíram contra um braço placebo comum.,2, 3
encontraram um benefício significativo com os antipsicóticos atípicos, especificamente (o número de ensaios está entre parênteses): Aripiprazol (5), brexpiprazol (5), cariprazina(1), olanzapina (combinada com fluoxetina) (1) e quetiapina (2). Todos eles são aprovados pela FDA como aumento antidepressivo, exceto cariprazina, que só funcionou em 2 de 3 de seus estudos publicados.4
lítio,que foi bem sucedido como um agente de acréscimo após 1 falha antidepressiva, 1 não funcionou tão bem quando limitado a doentes com TRD verdadeira., Essa conclusão foi problemática, porém, já que os autores a misturaram com lamotrigina. Uma meta-análise de 2017, no entanto, encontrou apenas benefícios marginais para lítio e lamotrigina em TRD verdadeiro quando os dois foram analisados separadamente, mas com o pequeno tamanho dos ensaios eu diria que o júri ainda está fora.5
O novo resultado desta análise foi o grande efeito das terapias glutamatérgicas: cetamina (3) e dois antibióticos reutilizados, minociclina (1) e d-cicloserina (1). Quando misturados, o seu tamanho de efeito era grande (0, 9), em comparação com o tamanho de efeito pequeno (0.,2) dos antipsicóticos atípicos. Este achado suporta o sistema glutamatérgico como um alvo para depressões difíceis de tratar, com algumas ressalvas.em primeiro lugar, os mecanismos de Acção raramente são claros e é possível que estes medicamentos exerçam os seus efeitos através de outras vias. A minociclina também tem efeitos anti-inflamatórios e neuroprotectores 6 e existe controvérsia sobre se a cetamina funciona através do sistema glutamato ou opióide ou de alguma combinação dos dois.Em segundo lugar, os benefícios da cetamina são rápidos mas de curta duração., Após 1 semana, a sua segurança e eficácia não estão bem estabelecidas.A Esketamina (Spravato), o isómero S da cetamina, tem dados controlados que duram até 4 semanas,9 mas os seus benefícios diminuíram ao longo desse tempo e, em alguns estudos, já não foram significativos na marca das 4 semanas.10-12
O grande efeito na categoria glutamatérgica não se limitou à cetamina, mas foi também partilhado pelos novos agentes minociclina e d-ciclosserina. Cada um deles, no entanto, foi apoiado por apenas um pequeno teste em TRD verdadeiro.,13,14 dos dois, a minociclina é mais bem estudada, com 18 ensaios controlados aleatórios em depressão que─quando analisados em conjunto também rendeu um grande tamanho de efeito (0,78).Todos esses estudos foram pequenos, mas um grande ensaio de minociclina na TRD está em andamento.Quando se usa psicoterapia com cada tratamento falhado, os problemas da vida multiplicam-se. As relações tornam-se tensas, o desempenho profissional diminui e os comportamentos evitativos tornam-se ainda mais enraizados. Não deve ser uma surpresa, então, que a psicoterapia funciona em TRD, mas a magnitude desse efeito é inesperada., Na análise de Young, a psicoterapia teve um efeito ligeiramente maior do que a farmacoterapia na TRD. Essas terapias foram a terapia cognitivo-comportamental (CBT) por 6 semanas, a terapia baseada na mindfulness por 8 semanas, e a psicoterapia psicanalítica, administrada semanalmente por mais de 1, 5 anos.
a ressalva aqui é que é muito difícil comparar tratamentos em diferentes estudos com diferentes tipos de placebos, mas a mensagem é clara. Psicoterapia não é apenas para a depressão leve, mas provou o seu valor em depressão moderada-grave, depressão crônica, e─com estes três ensaios recentes─estágio II TRD.,as meta-análises de rede têm muitas limitações. O principal entre eles é o pressuposto de que todos estes ensaios partilham um efeito placebo comum. O “placebo”, no entanto, não é uma pílula de açúcar, mas uma amálgama de fatores variados, incluindo esperança, a atenção gentil da equipe de pesquisa, eo curso natural da doença. Se estes efeitos fossem pequenos, não seria grande coisa, mas não são. Representam cerca de 30% da melhoria nos ensaios antidepressivos.,
a linha de fundo
O trabalho de Young desenterra algumas novas ferramentas para TRD, mas também revela o quão limitada é a caixa de ferramentas TRD. Novos medicamentos tiveram grandes efeitos, mas registros limitados, enquanto terapias estabelecidas tiveram apenas pequenos tamanhos de efeito. A terapia eletroconvulsiva (ECT) foi deixada de fora da análise, mas mesmo este padrão-ouro torna-se menos provável de trabalhar com cada teste de medicação falhou, começando com o primeiro.16 Tempo é essencial aqui. É muito mais fácil tratar a depressão após 6 meses de ausência de resposta do que 6 anos, independentemente da intervenção utilizada.,
Quando se definir neste trabalho, traga a caixa de ferramentas, mas também traga uma bússola e um mapa (ou seja, um gráfico de humor e uma escala de classificação como o PHQ). Vais precisar disso para guiar o tratamento. Caso contrário, ficas a perguntar ao paciente para onde ir. E embora o cuidado colaborativo seja essencial para este trabalho, sintomas como desesperança, indecisão e inércia não são susceptíveis de conduzir um curso estável. Sem vigilância, podem levar à desistência. É o nosso trabalho.,o Dr. Aiken é o Editor da secção de distúrbios de humor para o Psychiatry Times, O Editor chefe do Relatório de Psiquiatria Carlat e o Director do centro de tratamento de humor. Ele escreveu vários livros sobre distúrbios do humor, mais recentemente o livro Depression and Bipolar Workbook. Ele pode ser ouvido no Podcast semanal de Psiquiatria Carlat com sua co-anfitriã Kellie Newsome, PMH-NP. O autor não aceita honorários de empresas farmacêuticas, mas recebe royalties da PESI para a depressão e Bipolar Workbook e de W. W. Norton Co. para Bipolar, nem por isso.1., Zhou X, Ravindran AV, Qin B, et al. Eficácia comparativa, aceitabilidade e tolerabilidade dos agentes de acréscimo na depressão resistente ao tratamento: revisão sistemática e meta-análise de rede. J Clin Psychiatry, 2015; 76(4):e487-498.2. Carter B, Strawbridge R, Husain MI, et al. Eficácia relativa dos tratamentos melhorados para a depressão resistente ao tratamento: uma revisão sistemática e meta-análise em rede. Int Rev Psychiatry. 2020;1-14.5. Papadimitropoulou K, Vossen C, Karabis A, Donatti C, Kubitz N., Eficácia e tolerabilidade comparativas das intervenções farmacológicas e somáticas em doentes adultos com depressão resistente ao tratamento: uma revisão sistemática e meta-análise em rede. Curr Med Res Opin. 2017;33(4):701-711.6. Rosenblat JD, McIntyre RS. Eficácia e tolerabilidade da minociclina para a depressão: uma revisão sistemática e meta-análise dos ensaios clínicos. J Disord. 2018;227:219-225.8. Xu Y, Hackett m, Carter G, et al. Efeitos da cetamina de dose baixa e de dose muito baixa entre os doentes com depressão major: uma revisão sistemática e meta-análise., Int J Neuropsicopharmacol. 2016; 19(4):pyv124.9. Zheng W, Cai DB, Xiang YQ, et al. Esketamina intranasal adjuvante para perturbação depressiva major: uma revisão sistemática de estudos aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo. J Disord. 2020;265:63-70.10. Fedgchin M, Trivedi m, Daly EJ, et al. Eficácia e segurança do pulverizador nasal de esketamina de dose fixa combinado com um novo antidepressivo oral na depressão resistente ao tratamento: resultados de um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com activo (TRANSFORM-1). Int J Neuropsicopharmacol. 2019;22(10):616-630.12., Canuso CM, Singh JB, Fedgchin M, et al. Eficácia e segurança da esketamina intranasal para a rápida redução dos sintomas de depressão e suicídio em doentes em risco iminente de suicídio: resultados de um estudo em dupla ocultação, randomizado, controlado com placebo. Sou Psiquiatra. 2018;175(7):620-630.14. Husain MI, Chaudhry IB, Husain N, et al. Minociclina como adjuvante para sintomas depressivos resistentes ao tratamento: um ensaio piloto aleatorizado, controlado com placebo. J Psychopharmacol. 2017;31(9):1166-1175.16. Dombrovski AY, Mulsant BH, Haskett RF, Prudic J, Begley AE, Sackeim HA., Preditores de remissão após terapia electroconvulsiva na depressão unipolar major. J Clin Psychiatry. 2005;66(8):1043-1049.