therapieresistenten depression (TRD) ist eine Kategorie, die allzu leicht zu fallen. Ein Mangel an sinnvoller Reaktion auf zwei vollständige Antidepressivum-Studien ist alles, was es braucht, und 1 in 3 Patienten mit Depressionen am Ende dort. Sobald sie dies tun, ist der Weg nach draußen ungewiss. Wir haben zwei von der FDA zugelassene Therapien für TRD: Olanzapin / Fluoxetin-Kombination (Symbyax, genehmigt in 2009) und intranasales Esketamin (Spravato, genehmigt in 2019).,
Darüber hinaus verwendeten die meisten Untersuchungen zu TRD eine lockerere Definition: Versagen nur einer Studie (auch als TRD der Stufe I in der Thase-Rush-Staging-Methode bekannt). So wurde die transkranielle Magnetstimulation (TMS) genehmigt und wie die Mehrheit der Antidepressivum-Augmentationsstudien durchgeführt wurde.In einer Metaanalyse von TRD aus dem Jahr 2015 umfassten beispielsweise drei Viertel der Studien Patienten, denen nur ein Antidepressivum versagt hatte, und die Hälfte konzentrierte sich ausschließlich auf diese Population.,1
Eine neue Metaanalyse sollte diese Lücke schließen, indem sie sich nur auf Studien mit echter TRD mit mindestens zwei fehlgeschlagenen Antidepressiva konzentrierte. Sie kamen zu einigen überraschenden Ergebnissen, die ich hier überprüfen werde.
Die neue Studie
Unter der Leitung von Allan Young sammelten die britischen und kanadischen Forscher 27 Medikamentenstudien und 3 Psychotherapiestudien und analysierten die Daten auf zwei verschiedene Arten. Zuerst durch den Vergleich der Veränderung der depressiven Symptome mit jeder Behandlung (die Größe vor dem Effekt) und dann durch eine Netzwerk – Metaanalyse, in der verglichen wurde, wie die Behandlungen gegen einen gemeinsamen Placebo – Arm verliefen.,2,3
Sie fanden einen signifikanten Nutzen bei den atypischen Antipsychotika, insbesondere (Anzahl der Studien in Klammern): Aripiprazol (5), Brexpiprazol(5), Cariprazin (1), Olanzapin (kombiniert mit Fluoxetin) (1) und Quetiapin (2). Alle diese sind von der FDA als antidepressive Augmentation zugelassen, mit Ausnahme von Cariprazin, das nur in 2 von 3 der veröffentlichten Studien funktionierte.4
Lithium, das nach 1 Antidepressivumversagen als Augmentationsmittel gut funktionierte, funktionierte 1 nicht so gut, wenn es auf Patienten mit echter TRD beschränkt war., Diese Schlussfolgerung war jedoch problematisch, da die Autoren sie mit Lamotrigin in einen Topf warfen. Eine Metaanalyse von 2017 ergab jedoch nur marginale Vorteile für Lithium und Lamotrigin in True TRD, als die beiden getrennt analysiert wurden, aber mit der geringen Größe der Studien würde ich sagen, dass die Jury immer noch nicht da ist.5
Der neuartige Befund in dieser Analyse war die große Wirkung von glutamatergen Therapien: Ketamin (3) und zwei repurposed Antibiotika, Minocyclin (1) und d-Cycloserin (1). Wenn sie zusammengefügt wurden, war ihre Effektgröße groß (0.9), verglichen mit der kleinen Effektgröße (0.,2) der atypischen Antipsychotika. Dieser Befund unterstützt das glutamaterge System als Ziel für schwer zu behandelnde Depressionen mit einigen Einschränkungen.
Erstens sind Wirkmechanismen selten klar, und es ist möglich, dass diese Medikamente ihre Wirkung über andere Wege ausüben. Minocyclin hat auch entzündungshemmende und neuroprotektive Wirkungen, 6 und es gibt Kontroversen darüber, ob Ketamin durch das Glutamat-oder Opioidsystem oder eine Kombination der beiden wirkt.7
Zweitens sind die Vorteile von Ketamin schnell, aber kurzlebig., Nach 1 Woche sind seine Sicherheit und Wirksamkeit nicht gut etabliert.8 Esketamin (Spravato), das S – Isomer von Ketamin, hat kontrollierte Daten von bis zu 4 Wochen,9, aber seine Vorteile nahmen in dieser Zeit ab und waren in einigen Studien bis zur 4-Wochen-Marke nicht mehr signifikant.10-12
Die große Wirkung in der glutamatergen Kategorie war nicht auf Ketamin beschränkt, sondern wurde auch von den neuartigen Wirkstoffen Minocyclin und d-Cycloserin geteilt. Jeder von ihnen wurde jedoch von nur einer kleinen Studie in True TRD unterstützt.,13,14 Von den beiden wird Minocyclin besser untersucht, mit 18 randomisierten kontrollierten Studien bei Depressionen, die, wenn sie zusammen analysiert wurden, auch eine große Effektgröße ergaben (0, 78).7 Alle diese Studien waren klein, aber eine große Studie mit Minocyclin in TRD ist im Gange.15
Wann Psychotherapie
Bei jeder fehlgeschlagenen Behandlung vermehren sich die Probleme des Lebens. Die Beziehungen werden angespannt, die Arbeitsleistung sinkt und vermeidende Verhaltensweisen werden weiter verwurzelt. Es sollte dann nicht überraschen, dass die Psychotherapie bei TRD funktioniert, aber das Ausmaß dieses Effekts ist unerwartet., In Youngs Analyse hatte die Psychotherapie eine etwas größere Wirkung als die Pharmakotherapie bei TRD. Diese Therapien waren kognitive Verhaltenstherapie (CBT) für 6 Wochen, achtsamkeitsbasierte CBT für 8 Wochen und psychoanalytische Psychotherapie, wöchentlich über 1,5 Jahre.
Die Einschränkung hier ist, dass es sehr schwierig ist, Behandlungen in verschiedenen Studien mit verschiedenen Arten von Placebos zu vergleichen, aber die Botschaft ist klar. Psychotherapie ist nicht nur für leichte Depressionen, sondern hat sich bei mittelschwerer Depression, chronischer Depression und─mit diesen drei jüngsten Studien─Stadium II TRD bewährt.,
Einschränkungen
Netzwerk-Metaanalysen haben viele Einschränkungen. Das Wichtigste unter ihnen ist die Annahme, dass alle diese Studien einen gemeinsamen Placebo-Effekt haben. Das „Placebo“ ist jedoch keine Zuckerpille, sondern ein Amalgam verschiedener Faktoren, einschließlich der Hoffnung, der freundlichen Aufmerksamkeit des Forschungsteams und des natürlichen Krankheitsverlaufs. Wenn diese Effekte gering wären, wäre dies keine große Sache, aber sie sind es nicht. Sie machen rund 30% der Verbesserung in Antidepressiva-Studien aus.,
Unterm Strich
Youngs Arbeit gräbt einige neue Tools für TRD aus, zeigt aber auch, wie begrenzt die TRD-Toolbox ist. Neuartige Medikamente hatten große Wirkungen, aber begrenzte Erfolgsbilanz, während etablierte Therapien nur geringe Wirkungsgrößen hatten. Die Elektrokrampftherapie (ECT) wurde aus der Analyse herausgelassen, aber selbst dieser Goldstandard wird mit jeder fehlgeschlagenen Medikamentenstudie, beginnend mit der ersten, weniger wahrscheinlich.16 Die Zeit ist hier von wesentlicher Bedeutung. Es ist viel einfacher, Depressionen nach 6 Monaten Nichtreaktion als 6 Jahre zu behandeln, unabhängig davon, welche Intervention verwendet wird.,
Wenn Sie diese Arbeit beginnen, bringen Sie die Toolbox mit, aber auch einen Kompass und eine Karte (dh eine Stimmungskarte und eine Bewertungsskala wie den PHQ). Sie werden das brauchen, um die Behandlung zu leiten. Andernfalls müssen Sie den Patienten fragen, wohin er gehen soll. Und während kollaborative Pflege für diese Arbeit unerlässlich ist, sind Symptome wie Hoffnungslosigkeit, Unentschlossenheit und Trägheit unwahrscheinlich, dass sie einen stetigen Kurs steuern. Unbeaufsichtigt gelassen, können sie zu Drop-out führen. Es ist unsere Aufgabe, daran teilzunehmen.,
Dr. Aiken ist Herausgeber der Abteilung für Stimmungsstörungen der Psychiatric Times, Chefredakteur des Carlat Psychiatry Report und Direktor des Mood Treatment Center. Er schrieb mehrere Bücher über Stimmungsstörungen, zuletzt das Depression and Bipolar Workbook. Er ist im wöchentlichen Carlat Psychiatry Podcast mit seiner Co-Moderatorin Kellie Newsome, PMH-NP, zu hören. Der Autor akzeptiert keine Honorare von Pharmaunternehmen, erhält jedoch Lizenzgebühren von PESI für das Depression and Bipolar Workbook und von W. W. Norton & Co. für Bipolar, Nicht So Sehr.
1., Zhou X, Ravindran AV, Qin B, et al. Vergleichende Wirksamkeit, Akzeptanz und Verträglichkeit von Augmentationsmitteln bei behandlungsresistenten Depressionen: systematische Überprüfung und Netzwerkmetaanalyse. J Clin Psychiatry, 2015;76(4):e487-498.
2. Carter B, Strawbridge, R, Husain MI, et al. Relative Wirksamkeit von Augmentationsbehandlungen bei behandlungsresistenter Depression: eine systematische Überprüfung und Netzwerkmetaanalyse. Int Rev Psychiatry. 2020;1-14.
5. Papadimitropoulou K, Vossen C, Karabis Ein, Donatti C, Kubitz N., Vergleichende Wirksamkeit und Verträglichkeit von pharmakologischen und somatischen Interventionen bei erwachsenen Patienten mit behandlungsresistenter Depression: Eine systematische Überprüfung und Netzwerkmetaanalyse. Curr Med Res Opin. 2017;33(4):701-711.
6. Rosenblat JD, McIntyre RS. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Minocyclin bei Depressionen: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse klinischer Studien. Ja, Disord. 2018;227:219-225.
8. Xu Y, Hackett M, Carter G, et al. Auswirkungen von niedrig dosiertem und sehr niedrig dosiertem Ketamin bei Patienten mit schwerer Depression: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse., Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(4):pyv124.
9. Zheng W, Cai DB, Xiang YQ, et al. Adjunktives intranasales Esketamin für schwere depressive Störungen: Eine systematische Überprüfung randomisierter doppelblinder kontrollierter Placebo-Studien. Ja, Disord. 2020;265:63-70.
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12., Canuso CM, Singh JB, Fedgchin M, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von intranasalem Esketamin zur schnellen Verringerung der Symptome von Depressionen und Suizidalität bei Patienten mit drohendem Suizidrisiko: Ergebnisse einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie. Am J Psychiatrie. 2018;175(7):620-630.
14. Husain MI, Chaudhry IB, Husain N, et al. Minocyclin als Zusatz zu behandlungsresistenten depressiven Symptomen: Eine randomisierte, placebokontrollierte Pilotstudie. J Psychopharmacol. 2017;31(9):1166-1175.
16. Dombrovski AY, Mulsant BH, Haskett RF, Prudic J, Begley AE, Sackeim HA., Prädiktoren der Remission nach Elektrokrampftherapie bei unipolarer Major Depression. J Clin Psychiatrie. 2005;66(8):1043-1049.