behandlingsresistent depression (TRD) är en kategori som är alltför lätt att falla in i. Brist på meningsfullt svar på två fullständiga antidepressiva studier är allt som krävs, och 1 av 3 patienter med depression hamnar där. När de gör det är vägen ut osäker. Vi har två FDA-godkända behandlingar för TRD: olanzapin/fluoxetin kombination (Symbyax, som antogs i 2009) och intranasalt esketamine (Spravato, godkänd i och med 2019).,
utöver det använde de flesta forskning om TRD en lösare definition: misslyckande av bara en rättegång (även känd som Stage I TRD i Thase-Rush Staging-metoden). Det var hur transkraniell magnetisk stimulering (TMS) godkändes och hur majoriteten av antidepressiva augmentation studier har utförts.Till exempel, i en metaanalys av TRD 2015 omfattade tre fjärdedelar av studierna patienter som bara hade misslyckats med ett antidepressivt medel och hälften av dem fokuserade uteslutande på den befolkningen.,1
en ny metaanalys som syftar till att ta itu med detta gap genom att endast fokusera på studier av sann TRD med minst två misslyckade antidepressiva medel. De kom fram till några överraskande resultat som jag ska granska här.
den nya studien
ledd av Allan Young samlade de brittiska och kanadensiska forskarna 27 medicineringsförsök och 3 psykoterapiförsök och analyserade data 2 olika sätt. Först genom att jämföra förändringen i depressiva symtom med varje behandling (pre – post-effect storlek), och sedan genom ett nätverk meta-analys som jämförde hur behandlingar klarat sig mot en gemensam placeboarm.,2,3
de fann en signifikant fördel med atypiska antipsykotika, specifikt (antal studier är inom parentes): aripiprazol (5), brexpiprazol (5), cariprazin(1), olanzapin (kombinerat med fluoxetin) (1) och quetiapin (2). Alla dessa är FDA-godkända som antidepressiv augmentation utom cariprazin, som endast arbetade i 2 av 3 av dess publicerade studier.4
litium, som fungerade bra som ett förstärkningsmedel efter 1 antidepressivt misslyckande, fungerade 1 inte lika bra när det var begränsat till patienter med sann TRD., Denna slutsats var dock problematisk, eftersom författarna klumpade den med lamotrigin. En 2017 metaanalys fann dock endast marginella fördelar för litium och lamotrigin i sann TRD när de två analyserades separat, men med den lilla storleken på försöken skulle jag säga att juryn fortfarande är ute.5
det nya fyndet i denna analys var den stora effekten av glutamaterga terapier: ketamin (3) och två repurposed antibiotika, minocyklin (1) och d-cykloserin (1). När de klumpas ihop var deras effektstorlek stor (0, 9) jämfört med den lilla effektstorleken (0.,2) av de atypiska antipsykotika. Detta fynd stöder det glutamaterga systemet som ett mål för svåra att behandla fördjupningar, med några försiktighetsåtgärder.
För det första är verkningsmekanismer sällan tydliga, och det är möjligt att dessa läkemedel utövar sina effekter genom andra vägar. Minocyklin har också antiinflammatoriska och neuroprotektiva effekter,6 och det finns kontrovers över huruvida ketamin fungerar genom glutamat-eller opioidsystemet eller någon kombination av de två.7
För det andra är ketamins fördelar snabba men kortlivade., Efter 1 vecka är dess säkerhet och effekt inte väl etablerade.8 Esketamin (Spravato), s – isomeren av ketamin, har kontrollerat data som varar upp till 4 veckor,9 men dess fördelar minskade över den tiden och i vissa studier var inte längre signifikanta med 4-veckorsmarkeringen.10-12
den stora effekten i den glutamaterga kategorin var inte begränsad till ketamin men delades också av de nya agenterna minocyklin och d-cykloserin. Var och en av dessa stöddes dock av endast en liten rättegång i true TRD.,13,14 av de två, minocyklin studeras bättre, med 18 randomiserade kontrollerade studier i depression som─när de analyseras tillsammans─gav också en stor effektstorlek (0.78).7 alla dessa studier var små, men en stor studie av minocyklin i TRD pågår.15
När ska man använda psykoterapi
med varje misslyckad behandling multipliceras livets problem. Relationer växer ansträngda, arbetsprestation minskar och undvikande beteenden blir ytterligare ingrodd. Det borde inte komma som en överraskning då att psykoterapi fungerar i TRD, men storleken på den effekten är oväntad., I Youngs analys hade psykoterapi en något större effekt än farmakoterapi i TRD. Dessa terapier var kognitiv beteendeterapi (KBT) i 6 veckor, mindfulness-baserad KBT i 8 veckor och psykoanalytisk psykoterapi, levererad varje vecka över 1.5 år.
förbehållet här är att det är mycket svårt att jämföra behandlingar mellan olika studier med olika typer av placebos, men budskapet är tydligt. Psykoterapi är inte bara för mild depression, men har visat sitt värde i måttlig-svår depression, kronisk depression, och─med dessa tre senaste prövningar─steg II TRD.,
Begränsningar
nätverksmetaanalyser har många begränsningar. Chief bland dem är antagandet att alla dessa studier delar en gemensam placeboeffekt. ”Placebo” är dock inte ett sockerpiller, men en amalgam av olika faktorer, inklusive hopp, forskargruppens vänliga uppmärksamhet och den naturliga sjukdomsförloppet. Om dessa effekter var små, skulle detta inte vara en stor sak, men de är inte. De står för cirka 30% av förbättringen i antidepressiva försök.,
den nedersta raden
Youngs arbete gräver upp några nya verktyg för TRD, men det visar också hur begränsad TRD-verktygslådan är. Nya mediciner hade stora effekter men begränsade journaler, medan etablerade terapier hade endast små effektstorlekar. Elektrokonvulsiv terapi (ECT) lämnades ut ur analysen, men även denna guldstandard blir mindre sannolikt att arbeta med varje misslyckad medicineringstest, som börjar med den första.16 tiden är kärnan här. Det är mycket lättare att behandla depression efter 6 månaders utebliven respons än 6 år, oavsett vilken intervention som används.,
När du anger detta arbete, ta med verktygslådan, men också ta med en kompass och en karta (dvs ett humördiagram och en betygsskala som PHQ). Du behöver det för att styra behandlingen. Annars är du kvar och frågar patienten vart man ska gå. Och medan samverkande vård är viktigt för detta arbete, symtom som hopplöshet, obeslutsamhet och tröghet är osannolikt att styra en stadig kurs. Lämnas obevakad, kan de leda till avhopp. Det är vårt jobb att närvara.,
Dr Aiken är avdelningen för humörstörningar redaktör för psykiatriska tider, chefredaktör för Carlat Psychiatry Report och chef för Mood Treatment Center. Hans skrev flera böcker om humörstörningar, senast Depression och bipolär arbetsbok. Han kan höras i weekly Carlat Psychiatry Podcast med sin co-värd Kellie Newsome, PMH-NP. Författare som inte accepterar honoraria från läkemedelsföretag men får royalty från VIKTER för Depression och Bipolär Arbetsbok och från W. W. Norton & Co. för bipolär, inte så mycket.
1., Zhou X, Ravindran AV Qin B, et al. Jämförande effekt, acceptans och tolerabilitet av förstärkningsmedel i behandlingsresistent depression: systematisk granskning och nätverksmetaanalys. J Clin Psykiatri, 2015;76(4):e487-498.
2. Carter B, Strawbridge R, Husain MI, et al. Relativ effektivitet av augmentation behandlingar för behandlingsresistent depression: en systematisk genomgång och nätverk meta-analys. Int Rev Psykiatri. 2020;1-14.
5. Papadimitropoulou K, Vossen C, Karabis En, Donatti C, Kubitz N., Jämförande effekt och tolerans av farmakologiska och somatiska ingrepp hos vuxna patienter med behandlingsresistent depression: en systematisk genomgång och nätverks metaanalys. Curr Med Res Opin. 2017;33(4):701-711.
6. Rosenblat JD, McIntyre RS. Effekt och tolerans av minocyklin för depression: en systematisk genomgång och metaanalys av kliniska prövningar. J Påverkar Oordning. 2018;227:219-225.
8. Xu Y, Hackett M, Carter G, et al. Effekter av lågdos och mycket lågdos ketamin bland patienter med stor depression: en systematisk genomgång och metaanalys., Int J Neuropsykofarmakol. 2016;19(4):pyv124.
9. Zheng W, Cai DB, Xiang YQ, et al. Tilläggsintranasal esketamin för egentlig depression: en systematisk genomgång av randomiserade dubbelblinda placebostudier. J Påverkar Oordning. 2020;265:63-70.
10. Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ, et al. Effekt och säkerhet av fast dos esketamin nässpray i kombination med ett nytt oralt antidepressivt medel i behandlingsresistent depression: resultat av en randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie (TRANSFORM-1). Int J Neuropsykofarmakol. 2019;22(10):616-630.
12., Canuso CM, Singh JB, Fedgchin M, et al. Effekt och säkerhet av intranasal esketamin för snabb minskning av symtom på depression och suicidalitet hos patienter med överhängande risk för självmord: resultat av en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie. Jag Är Psykiatri. 2018;175(7):620-630.
14. Husain MI, Chaudhry, IB, Husain N, et al. Minocyklin som tillägg till behandlingsresistenta depressiva symtom: En randomiserad placebokontrollerad pilotstudie. J Psychopharmacol. 2017;31(9):1166-1175.
16. Dombrovski AY, Mulsant BH, Haskett RF, Prudic J, Begley AE, Sackeim HA., Prediktorer för remission efter elektrokonvulsiv behandling vid unipolär allvarlig depression. J Clin Psykiatri. 2005;66(8):1043-1049.