Treatment-resistant depression (TRD) is een categorie waar men maar al te gemakkelijk in kan vallen. Een gebrek aan betekenisvolle reactie op twee volledige antidepressieve proeven is alles wat nodig is,en 1 op 3 patiënten met depressie eindigen daar. Zodra ze dat doen, is de weg naar buiten onzeker. We hebben twee FDA-goedgekeurde therapieën voor TRD: olanzapine / fluoxetine combinatie (Symbyax, goedgekeurd in 2009) en intranasale esketamine (Spravato, goedgekeurd in 2019).,
verder gebruikte het meeste onderzoek naar TRD een lossere definitie: falen van slechts één proef (ook bekend als Fase I TRD in de Thase-Rush Staging methode). Dat was hoe transcraniële magnetische stimulatie (TMS) werd goedgekeurd en hoe de meerderheid van de antidepressieve augmentatiestudies zijn uitgevoerd.Bijvoorbeeld, in een 2015 meta-analyse van TRD, omvatte driekwart van de studies patiënten die slechts één antidepressivum hadden gefaald, en de helft van hen richtte zich uitsluitend op die populatie.,1
een nieuwe meta-analyse was bedoeld om deze kloof te dichten door zich alleen te richten op studies van echte TRD met ten minste twee gefaalde antidepressiva. Ze kwamen tot een aantal verrassende resultaten die ik hier zal beoordelen.
De nieuwe studie
onder leiding van Allan Young verzamelden de Britse en Canadese onderzoekers 27 medicatiestudies en 3 psychotherapiestudies en analyseerden de gegevens op 2 verschillende manieren. Eerst door het vergelijken van de verandering in depressieve symptomen met elke behandeling (de pre – post – effect grootte), en vervolgens door middel van een netwerk meta-analyse die vergeleek hoe behandelingen presteerden ten opzichte van een gemeenschappelijke placebo-arm.,2,3
zij vonden een significant voordeel bij de atypische antipsychotica, specifiek (aantal onderzoeken staan tussen haakjes): aripiprazool (5), brexpiprazool(5), cariprazine (1), olanzapine (gecombineerd met fluoxetine) (1) en quetiapine (2). Al die zijn FDA-goedgekeurd als kalmerende vergroting behalve cariprazine, die slechts in 2 uit 3 van zijn gepubliceerde proeven werkte.4
Lithium, dat goed presteerde als een augmentatiemiddel na 1 falen van het antidepressivum, werkte niet zo goed als bij patiënten met echte TRD., Die conclusie was echter problematisch, omdat de auteurs die met lamotrigine op één hoop hadden gegooid. Een 2017 meta-analyse, echter, vond slechts marginale voordelen voor lithium en lamotrigine in ware TRD toen de twee afzonderlijk werden geanalyseerd, maar met de kleine omvang van de proeven zou ik zeggen dat de jury is nog steeds uit.5
de nieuwe bevinding in deze analyse was het grote effect van glutamaterge therapieën: ketamine (3) en twee hergebruikte antibiotica, minocycline (1) en d-cycloserine (1). Wanneer samengevoegd, hun effect grootte was groot (0.9), in vergelijking met de kleine effect grootte (0.,2) van de atypische antipsychotica. Deze bevinding ondersteunt het glutamaterge systeem als doel voor moeilijk te behandelen depressies, met een paar voorbehouden.
ten eerste zijn werkingsmechanismen zelden duidelijk en is het mogelijk dat deze geneesmiddelen hun effecten via andere wegen uitoefenen. Minocycline heeft ook ontstekingsremmende en neuroprotectieve gevolgen, 6 en er is controverse over of ketamine door het glutamaat of opioïdsysteem of één of andere combinatie van de twee werkt.Ten tweede zijn de voordelen van ketamine snel, maar van korte duur., Na 1 week zijn de veiligheid en werkzaamheid ervan niet goed vastgesteld.Esketamine (Spravato), het s – isomeer van ketamine, heeft gegevens die tot 4 weken duurden gecontroleerd,9 maar de voordelen ervan namen in die tijd af en in sommige studies waren niet langer significant door de 4-weekse markering.10-12
het grote effect in de glutamaterge categorie was niet beperkt tot ketamine, maar werd ook gedeeld door de nieuwe middelen minocycline en d-cycloserine. Elk van deze, echter, werd ondersteund door slechts een kleine proef in ware TRD.,13,14 van de twee, minocycline is beter bestudeerd, met 18 gerandomiseerde gecontroleerde proeven in depressie die─wanneer geanalyseerd samen─leverde ook een grote effectgrootte (0,78).7 al deze studies waren klein, maar een grote studie van minocycline in TRD is aan de gang.
wanneer psychotherapie gebruiken
bij elke mislukte behandeling vermenigvuldigen de problemen in het leven zich. Relaties groeien gespannen, job performance dalingen, en avoidant gedrag verder ingebakken. Het mag dan niet als een verrassing komen dat psychotherapie werkt bij TRD, maar de omvang van dat effect is onverwacht., In Young ‘ s analyse had psychotherapie een iets groter effect dan farmacotherapie bij TRD. Deze therapieën waren cognitieve gedragstherapie (CBT) gedurende 6 weken, op mindfulness gebaseerde CBT gedurende 8 weken, en psychoanalytische psychotherapie, wekelijks geleverd gedurende 1,5 jaar.
het voorbehoud hier is dat het zeer moeilijk is om behandelingen in verschillende studies te vergelijken met verschillende soorten placebo ‘ s, maar de boodschap is duidelijk. Psychotherapie is niet alleen voor milde depressie, maar heeft zijn waarde bewezen in matig-ernstige depressie, chronische depressie, en─met deze drie recente studies─stadium II TRD.,
Beperkingen
Netwerkmeta-analyses hebben vele beperkingen. Belangrijkste onder hen is de veronderstelling dat al deze studies delen een gemeenschappelijk placebo-effect. De “placebo” is echter geen suikerpil, maar een amalgaam van verschillende factoren, waaronder hoop, de vriendelijke aandacht van het onderzoeksteam en het natuurlijke verloop van de ziekte. Als deze effecten klein waren, zou dit geen probleem zijn, maar dat zijn ze niet. Zij zijn verantwoordelijk voor ongeveer 30% van de verbetering in antidepressieve proeven.,
De bottom line
Young ‘ s werk graaft een aantal nieuwe tools voor TRD op, maar het laat ook zien hoe beperkt de TRD toolbox is. Nieuwe medicijnen hadden grote effecten, maar beperkte track records, terwijl gevestigde therapieën slechts kleine effectgroottes hadden. Elektroconvulsieve therapie (ECT) werd buiten de analyse gelaten, maar zelfs deze gouden standaard wordt minder waarschijnlijk om te werken met elke mislukte medicatietest, te beginnen met de eerste.16 Tijd is hier van essentieel belang. Het is veel gemakkelijker om depressie te behandelen na 6 maanden non-respons dan 6 jaar, ongeacht welke interventie wordt gebruikt.,
wanneer u op dit werk, breng de toolbox, maar ook een kompas en een kaart (dat wil zeggen, een mood chart en een rating schaal zoals de PHQ). Dat heb je nodig om de behandeling te begeleiden. Anders vraag je de patiënt waar hij heen moet. En hoewel collaboratieve zorg essentieel is voor dit werk, zullen symptomen als hopeloosheid, besluiteloosheid en inertie waarschijnlijk geen vaste koers bepalen. Als ze onbeheerd achterblijven, kunnen ze tot uitval leiden. Het is onze taak om aanwezig te zijn.,Dr. Aiken is de hoofdredacteur van de afdeling stemmingsstoornissen voor Psychiatric Times, de hoofdredacteur van het Carlat Psychiatry Report en de directeur van het Mood Treatment Center. Hij schreef verschillende boeken over stemmingsstoornissen, meest recent de depressie en bipolaire werkboek. Hij is te horen in de wekelijkse Carlat Psychiatry Podcast met zijn co-host Kellie Newsome, PMH-NP. De auteur accepteert geen honoraria van farmaceutische bedrijven, maar ontvangt royalty ‘ s van PESI voor het Depression and Bipolar Workbook en van W. W. Norton & Co. voor bipolaire, niet zozeer.
1., Zhou X, Ravindran AV, Qin B, et al. Vergelijkende werkzaamheid, aanvaardbaarheid en verdraagbaarheid van augmentatiemiddelen bij behandelingsresistente depressie: systematische beoordeling en netwerkmeta-analyse. J Clin Psychiatrie, 2015; 76 (4): e487-498.
2. Carter B, Strawbridge R, Husain MI, et al. Relatieve effectiviteit van augmentatie behandelingen voor treatment-resistente depressie: een systematische review en netwerk meta-analyse. Int Rev Psychiatrie. 2020;1-14.
5. Papadimitropoulou K, Vossen C, Karabis A, Donatti C, Kubitz N., Vergelijkende werkzaamheid en verdraagbaarheid van farmacologische en somatische interventies bij volwassen patiënten met behandelingsresistente depressie: een systematische review en netwerkmeta-analyse. Curr Med Res Opin. 2017;33(4):701-711.
6. Rosenblat JD, McIntyre RS. Werkzaamheid en verdraagbaarheid van minocycline voor depressie: een systematische beoordeling en meta-analyse van klinische studies. J Beïnvloeden Disord. 2018;227:219-225.
8. Xu Y, Hackett M, Carter G, et al. Effecten van lage dosis en zeer lage dosis ketamine bij patiënten met ernstige depressie: een systematische beoordeling en meta-analyse., Int J Neuropsychopharmacol. 2016; 19 (4): pyv124.
9. Zheng W, Cai DB, Xiang YQ, et al. Adjunctive intranasal esketamine for major depressive disorder: een systematische herziening van gerandomiseerde dubbelblinde gecontroleerde placebo studies. J Beïnvloeden Disord. 2020;265:63-70.
10. Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ, et al. Werkzaamheid en veiligheid van vaste dosis esketamine neusspray gecombineerd met een nieuw oraal antidepressivum bij behandelingsresistente depressie: resultaten van een gerandomiseerde, dubbelblinde, actief gecontroleerde studie (TRANSFORM-1). Int J Neuropsychopharmacol. 2019;22(10):616-630.
12., Canuso CM, Singh JB, Fedgchin M, et al. Werkzaamheid en veiligheid van intranasale esketamine voor de snelle vermindering van symptomen van depressie en suïcidaliteit bij patiënten met een dreigend risico op suïcide: resultaten van een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie. Ik Ben J Psychiatrie. 2018;175(7):620-630.
14. Husain MI, Chaudhry IB, Husain N, et al. Minocycline als adjuvans voor behandelingsresistente depressieve symptomen: een pilot gerandomiseerde placebogecontroleerde studie. J Psychopharmacol. 2017;31(9):1166-1175.
16. Dombrovski AY, Mulsant BH, Haskett RF, Prudic J, Begley AE, Sackeim HA., Voorspellers van remissie na elektroconvulsieve therapie bij unipolaire depressie. J Clin Psychiatrie. 2005;66(8):1043-1049.