La depressione resistente al trattamento (TRD) è una categoria in cui è fin troppo facile cadere. Una mancanza di risposta significativa a due studi antidepressivi completi è tutto ciò che serve, e 1 su 3 pazienti con depressione finiscono lì. Una volta che lo fanno, il percorso è incerto. Abbiamo due terapie approvate dalla FDA per la TRD: la combinazione olanzapina / fluoxetina (Symbyax, approvata nel 2009) e l’esketamina intranasale (Spravato, approvata nel 2019).,
Oltre a ciò, la maggior parte delle ricerche su TRD ha utilizzato una definizione più flessibile: fallimento di un solo trial (noto anche come Stage I TRD nel metodo di staging Thase-Rush). È stato così che la stimolazione magnetica transcranica (TMS) è stata approvata e come è stata condotta la maggior parte degli studi di aumento degli antidepressivi.Ad esempio, in una meta-analisi del 2015 di TRD, tre quarti degli studi includevano pazienti che avevano fallito solo un antidepressivo e la metà di essi si concentrava esclusivamente su quella popolazione.,1
Una nuova meta-analisi ha deciso di affrontare questa lacuna concentrandosi solo su studi di TRD vero con almeno due antidepressivi falliti. Sono arrivati ad alcuni risultati sorprendenti che esaminerò qui.
Il nuovo studio
Guidato da Allan Young, i ricercatori britannici e canadesi hanno raccolto 27 studi di farmaci e 3 studi di psicoterapia e hanno analizzato i dati in 2 modi diversi. Prima confrontando la variazione dei sintomi depressivi con ciascun trattamento (la dimensione pre – post – effetto), e poi attraverso una meta-analisi di rete che ha confrontato come i trattamenti sono andati contro un comune braccio placebo.,2,3
Hanno riscontrato un beneficio significativo con gli antipsicotici atipici, in particolare (il numero di studi è tra parentesi): aripiprazolo (5), brexpiprazolo (5), cariprazina(1), olanzapina (combinata con fluoxetina) (1) e quetiapina (2). Tutti questi sono approvati dalla FDA come aumento antidepressivo tranne cariprazina, che ha funzionato solo in 2 su 3 dei suoi studi pubblicati.4
Litio, che ha funzionato bene come agente di aumento dopo 1 fallimento antidepressivo, 1 non ha funzionato bene quando limitato a pazienti con vero TRD., Questa conclusione era però problematica, in quanto gli autori l’hanno ammassata con lamotrigina. Una meta-analisi del 2017, tuttavia, ha trovato solo benefici marginali per il litio e la lamotrigina nel vero TRD quando i due sono stati analizzati separatamente, ma con le piccole dimensioni delle prove direi che la giuria è ancora fuori.5
Il nuovo risultato in questa analisi è stato il grande effetto delle terapie glutammatergiche: ketamina (3) e due antibiotici riproposti, minociclina (1) e d-cicloserina (1). Quando raggruppati insieme, la loro dimensione dell’effetto era grande (0,9), rispetto alla piccola dimensione dell’effetto (0.,2) degli antipsicotici atipici. Questa scoperta supporta il sistema glutammatergico come bersaglio per depressioni difficili da trattare, con alcuni avvertimenti.
In primo luogo, i meccanismi di azione sono raramente chiari ed è possibile che questi farmaci esercitino i loro effetti attraverso altri percorsi. La minociclina ha anche effetti antinfiammatori e neuroprotettivi,6 e c’è polemica sul fatto che la ketamina funzioni attraverso il glutammato o il sistema oppioide o una combinazione dei due.7
In secondo luogo, i benefici della ketamina sono rapidi ma di breve durata., Dopo 1 settimana, la sua sicurezza ed efficacia non sono ben stabilite.8 L’esketamina (Spravato), l’isomero S della ketamina,ha controllato i dati che durano fino a 4 settimane, 9 ma i suoi benefici sono diminuiti in quel periodo e in alcuni studi non erano più significativi del marchio di 4 settimane.10-12
Il grande effetto nella categoria glutammatergica non era limitato alla ketamina, ma era condiviso anche dai nuovi agenti minociclina e d-cicloserina. Ognuno di questi, tuttavia, è stato supportato da un solo piccolo trial in true TRD.,13,14 Dei due, la minociclina è meglio studiata, con 18 studi randomizzati controllati nella depressione che─se analizzati insieme─hanno anche prodotto una grande dimensione dell’effetto (0.78).7 Tutti questi studi erano piccoli, ma è in corso un ampio studio sulla minociclina nella TRD.15
Quando usare la psicoterapia
Con ogni trattamento fallito, i problemi della vita si moltiplicano. Le relazioni diventano tese, le prestazioni del lavoro diminuiscono e i comportamenti evitanti diventano ulteriormente radicati. Non dovrebbe sorprendere che la psicoterapia funzioni in TRD, ma l’entità di tale effetto è inaspettata., Nell’analisi di Young, la psicoterapia ha avuto un effetto leggermente più grande della farmacoterapia nella TRD. Quelle terapie erano la terapia cognitivo-comportamentale (CBT) per 6 settimane, la CBT basata sulla consapevolezza per 8 settimane e la psicoterapia psicoanalitica, erogata settimanalmente per 1,5 anni.
L’avvertenza qui è che è molto difficile confrontare i trattamenti attraverso diversi studi con diversi tipi di placebo, ma il messaggio è chiaro. La psicoterapia non è solo per la depressione lieve, ma ha dimostrato il suo valore nella depressione moderata-grave, nella depressione cronica e─con questi tre recenti studi─stage II TRD.,
Limitazioni
Le meta-analisi di rete hanno molte limitazioni. Primo fra tutti è il presupposto che tutti questi studi condividono un effetto placebo comune. Il “placebo”, tuttavia, non è una pillola di zucchero, ma un amalgama di vari fattori tra cui la speranza, la gentile attenzione del team di ricerca e il decorso naturale della malattia. Se questi effetti fossero piccoli, questo non sarebbe un grosso problema, ma non lo sono. Rappresentano circa il 30% del miglioramento negli studi antidepressivi.,
La linea di fondo
Il lavoro di Young scava alcuni nuovi strumenti per TRD, ma rivela anche quanto sia limitato il TRD toolbox. I nuovi farmaci hanno avuto grandi effetti ma hanno limitato i track record, mentre le terapie consolidate hanno avuto solo piccole dimensioni degli effetti. La terapia elettroconvulsiva (ECT) è stata lasciata fuori dall’analisi, ma anche questo gold standard diventa meno probabile che funzioni con ogni trial di farmaci fallito, a partire dal primo.16 Il tempo è l’essenza qui. È molto più facile trattare la depressione dopo 6 mesi di mancata risposta rispetto a 6 anni, indipendentemente dall’intervento utilizzato.,
Quando si imposta su questo lavoro, portare la cassetta degli attrezzi, ma anche portare una bussola e una mappa (cioè, un grafico umore e una scala di rating come il PHQ). Ne avrai bisogno per guidare il trattamento. In caso contrario, si è lasciato chiedendo al paziente dove andare. E mentre la cura collaborativa è essenziale per questo lavoro, è improbabile che sintomi come la disperazione, l’indecisione e l’inerzia guidino una rotta costante. Lasciati incustoditi, possono portare all’abbandono. E ‘ il nostro lavoro partecipare.,
Dr Aiken è l’editor di disturbi dell’umore Sezione per Psychiatric Times, il redattore capo del Carlat Psychiatry Report, e il direttore del Mood Treatment Center. Ha scritto diversi libri sui disturbi dell’umore, più recentemente La depressione e la cartella di lavoro bipolare. Può essere ascoltato nel podcast settimanale di Carlat Psychiatry con il suo co-conduttore Kellie Newsome, PMH-NP. L’autore non accetta onorari da aziende farmaceutiche ma riceve royalties da PESI per la cartella di lavoro Depression and Bipolar e da W. W. Norton& Co. per bipolare, non tanto.
1., Zhou X, Ravindran AV, Qin B, et al. Efficacia comparativa, accettabilità e tollerabilità degli agenti di aumento nella depressione resistente al trattamento: revisione sistematica e meta-analisi di rete. J Clin Psychiatry, 2015; 76 (4): e487-498.
2. I nostri servizi sono sempre a portata di mano. Efficacia relativa dei trattamenti di aumento per la depressione resistente al trattamento: una revisione sistematica e meta-analisi di rete. Int Rev Psichiatria. 2020;1-14.
5. Papadimitropoulou K, Vossen C, Karabis A, Donatti C, Kubitz N., Efficacia comparativa e tollerabilità degli interventi farmacologici e somatici in pazienti adulti con depressione resistente al trattamento: una revisione sistematica e una meta-analisi di rete. Curr Med Res Opin. 2017;33(4):701-711.
6. Rosenblat JD, McIntyre RS. Efficacia e tollerabilità della minociclina per la depressione: una revisione sistematica e meta-analisi degli studi clinici. J Influenza disturbo. 2018;227:219-225.
8. I nostri servizi sono sempre a portata di mano. Effetti della ketamina a basse dosi e molto basse dosi tra i pazienti con depressione maggiore: una revisione sistematica e meta-analisi., Int J Neuropsicofarmacolo. 2016;19(4):pyv124.
9. Il suo nome deriva dal nome di Zheng W, Cai DB, Xiang YQ, et al. Esketamina intranasale aggiuntiva per disturbo depressivo maggiore: una revisione sistematica di studi randomizzati in doppio cieco controllati-placebo. J Influenza disturbo. 2020;265:63-70.
10. Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ, et al. Efficacia e sicurezza dello spray nasale a dose fissa di esketamina combinato con un nuovo antidepressivo orale nella depressione resistente al trattamento: risultati di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato attivo (TRANSFORM-1). Int J Neuropsicofarmacolo. 2019;22(10):616-630.
12., I nostri servizi sono a vostra disposizione. Efficacia e sicurezza dell’esketamina intranasale per la rapida riduzione dei sintomi della depressione e del suicidio in pazienti a rischio imminente di suicidio: risultati di uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Am J Psichiatria. 2018;175(7):620-630.
14. Husain MI, Chaudhry IB, Husain N, et al. Minociclina in aggiunta ai sintomi depressivi resistenti al trattamento: uno studio pilota randomizzato controllato con placebo. J Psicofarmacolo. 2017;31(9):1166-1175.
16. Dombrovski AY, Mulsant BH, Haskett RF, Prudic J, Begley AE, Sackeim HA., Predittori di remissione dopo terapia elettroconvulsiva nella depressione maggiore unipolare. J Clin Psichiatria. 2005;66(8):1043-1049.