la depresión resistente al tratamiento (TRD) es una categoría en la que es demasiado fácil caer. Una falta de respuesta significativa a dos ensayos completos de antidepresivos es todo lo que se necesita, y 1 de cada 3 pacientes con depresión terminan allí. Una vez que lo hacen, el camino de salida es incierto. Tenemos dos terapias aprobadas por la FDA para la TRD: la combinación olanzapina/fluoxetina (Symbyax, aprobada en 2009) y la esketamina intranasal (Spravato, aprobada en 2019).,
más allá de eso, la mayoría de las investigaciones sobre TRD usaron una definición más flexible: fracaso de un solo ensayo (también conocido como TRD en estadio I en el método de estadificación de Thase-Rush). Así fue como se aprobó la estimulación magnética transcraneal (TMS) y cómo se llevaron a cabo la mayoría de los estudios de aumento de antidepresivos.Por ejemplo, en un metanálisis de TRD de 2015, tres cuartas partes de los estudios incluyeron pacientes que solo habían fallado un antidepresivo, y la mitad de ellos se centraron exclusivamente en esa población.,1
Un nuevo metanálisis se propuso abordar esta brecha centrándose solo en estudios de TRD verdadera con al menos dos antidepresivos fallidos. Llegaron a algunos resultados sorprendentes que revisaré aquí.
el nuevo estudio
dirigido por Allan Young, los investigadores británicos y canadienses reunieron 27 ensayos de medicamentos y 3 ensayos de psicoterapia y analizaron los datos de 2 maneras diferentes. Primero comparando el cambio en los síntomas depresivos con cada tratamiento (el tamaño pre – post – efecto), y luego a través de un metanálisis de red que comparó cómo les fue a los tratamientos contra un grupo de placebo común.,2,3
encontraron un beneficio significativo con los antipsicóticos atípicos, específicamente (el número de ensayos está entre paréntesis): aripiprazol (5), brexpiprazol(5), cariprazina (1), olanzapina (combinada con fluoxetina) (1) y quetiapina (2). Todos ellos están aprobados por la FDA como aumento de antidepresivos, excepto la cariprazina, que solo funcionó en 2 de 3 de sus ensayos publicados.4
litio, que tuvo un buen desempeño como agente de aumento después de 1 fracaso antidepresivo,1 no funcionó tan bien cuando se limitó a pacientes con TRD verdadera., Sin embargo, esa conclusión fue problemática, ya que los autores la agruparon con lamotrigina. Un meta-análisis de 2017, Sin embargo, encontró solo beneficios marginales para el litio y la lamotrigina en TRD verdadero cuando los dos se analizaron por separado, pero con el pequeño tamaño de los ensayos yo diría que el jurado todavía está fuera.5
el hallazgo novedoso en este análisis fue el gran efecto de las terapias glutamatérgicas: ketamina (3) y dos antibióticos reutilizados, minociclina (1) y D-cicloserina (1). Cuando se agrupan, su tamaño de efecto era grande (0.9), en comparación con el tamaño de efecto pequeño (0.,2) de los antipsicóticos atípicos. Este hallazgo apoya el sistema glutamatérgico como objetivo para depresiones difíciles de tratar, con algunas advertencias.
En primer lugar, los mecanismos de acción rara vez son claros, y es posible que estos medicamentos ejerzan sus efectos a través de otras vías. La minociclina también tiene efectos antiinflamatorios y neuroprotectores, 6 y hay controversia sobre si la ketamina funciona a través del sistema de glutamato o opioide o alguna combinación de los dos.7
en segundo lugar, los beneficios de la ketamina son rápidos pero de corta duración., Después de 1 semana, su seguridad y eficacia no están bien establecidas.8 La Esketamina (Spravato), el isómero S de la ketamina,tiene datos controlados que duran hasta 4 semanas, 9 pero sus beneficios disminuyeron durante ese tiempo y en algunos estudios ya no fueron significativos en la marca de 4 semanas.10-12
el gran efecto en la categoría glutamatérgica no se limitó a la ketamina, sino que también fue compartido por los nuevos agentes minociclina y D-cicloserina. Cada uno de ellos, sin embargo, fue apoyado por solo un pequeño ensayo en TRD verdadero.,13,14 de los dos, la minociclina está mejor estudiada, con 18 ensayos controlados aleatorizados en depresión que─cuando se analizaron juntos─también arrojaron un gran tamaño de efecto (0.78).7 Todos esos estudios fueron pequeños, pero un ensayo grande de minociclina en TRD está en marcha.15
Cuándo usar psicoterapia
con cada tratamiento fallido, los problemas de la vida se multiplican. Las relaciones crecen tensas, el rendimiento laboral disminuye y los comportamientos evitativos se arraigan aún más. No debería ser una sorpresa entonces que la psicoterapia funcione en TRD, pero la magnitud de ese efecto es inesperada., En el análisis de Young, la psicoterapia tuvo un efecto ligeramente mayor que la farmacoterapia en la TRD. Esas terapias fueron la terapia cognitiva conductual (TCC) durante 6 semanas, la TCC basada en la atención plena durante 8 semanas y la psicoterapia psicoanalítica, administrada semanalmente durante 1.5 años.
la advertencia aquí es que es muy difícil comparar tratamientos a través de diferentes estudios con diferentes tipos de placebos, pero el mensaje es claro. La psicoterapia no es solo para la depresión leve, sino que ha demostrado su valor en la depresión moderada-severa, la depresión crónica y─con estos tres ensayos recientes─TRD en estadio II.,
Limitaciones
Los meta-análisis de red tienen muchas limitaciones. El principal de ellos es la suposición de que todos estos ensayos comparten un efecto placebo común. El «placebo», sin embargo, no es una píldora de azúcar, sino una amalgama de factores variados que incluyen la esperanza, la amable atención del equipo de investigación y el curso natural de la enfermedad. Si estos efectos fueran pequeños, esto no sería un gran problema, pero no lo son. Representan alrededor del 30% de la mejora en los ensayos con antidepresivos.,
la línea de fondo
el trabajo de Young desentierra algunas herramientas nuevas para TRD, pero también revela lo limitada que es la caja de herramientas TRD. Los medicamentos nuevos tuvieron efectos grandes pero registros de seguimiento limitados, mientras que las terapias establecidas solo tuvieron efectos pequeños. La terapia electroconvulsiva (TEC) se dejó fuera del análisis, pero incluso este estándar de oro es menos probable que funcione con cada ensayo de medicamentos fallidos, comenzando con el primero.16 El tiempo es esencial aquí. Es mucho más fácil tratar la depresión después de 6 meses de falta de respuesta que 6 años, independientemente de qué intervención se utilice.,
cuando se ponga en marcha este trabajo, traiga la caja de herramientas, pero también traiga una brújula y un mapa (es decir, un gráfico de estado de ánimo y una escala de calificación como el PHQ). Necesitarás eso para guiar el tratamiento. De lo contrario, te quedarás preguntándole al paciente dónde ir. Y si bien el cuidado colaborativo es esencial para este trabajo, es poco probable que síntomas como la desesperanza, la indecisión y la inercia mantengan un rumbo estable. Si se dejan desatendidos, pueden llevar a que abandonen la escuela. Es nuestro trabajo asistir.,
El Dr. Aiken es el Editor de la sección de trastornos del Estado de ánimo de Psychiatric Times, el Editor en jefe del Carlat Psychiatry Report y el Director del Centro de tratamiento del Estado de ánimo. Ha escrito varios libros sobre trastornos del Estado de ánimo, más recientemente el Libro de depresión y Bipolar. Se le puede escuchar en el Podcast semanal de Psiquiatría de Carlat con su co-presentadora Kellie Newsome, PMH-NP. El autor no acepta honorarios de compañías farmacéuticas, pero recibe regalías de PESI por el Libro de depresión y Bipolar y de W. W. Norton & Co. para Bipolar, no tanto.
1., Zhou X, Ravindran AV, Qin B, et al. Comparative efficacy, acceptability, and tolerability of augmentation agents in treatment-resistant depression: systematic review and network meta-analysis. J Clin Psychiatry, 2015; 76 (4): e487-498.
2. Carter B, Strawbridge R, Husain MI, et al. Relative effectiveness of augmentation treatments for treatment-resistant depression: a systematic review and network meta-analysis. Int Rev Psiquiatría. 2020;1-14.
5. Papadimitropoulou K, Vossen C, Karabis A, Donatti C, Kubitz N., Eficacia comparativa y tolerabilidad de las intervenciones farmacológicas y somáticas en pacientes adultos con depresión resistente al tratamiento: revisión sistemática y metanálisis en red. Curr Med Res Opin. 2017;33(4):701-711.
6. Rosenblat JD, McIntyre RS. Efficacy and tolerability of minocycline for depression: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. J Afectar Disorder. 2018;227:219-225.
8. Xu y, Hackett M, Carter G, et al. Efectos de la ketamina en dosis bajas y muy bajas en pacientes con depresión mayor: una revisión sistemática y meta-análisis., Int J Neuropsychopharmacol. 2016; 19(4):pyv124.
9. Zheng W, Cai DB, Xiang YQ, et al. Esketamina intranasal adyuvante para el trastorno depresivo mayor: una revisión sistemática de estudios aleatorizados doble ciego controlados con placebo. J Afectar Disorder. 2020;265:63-70.
10. Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ, et al. Eficacia y seguridad del aerosol nasal de esketamina de dosis fija combinado con un nuevo antidepresivo oral en la depresión resistente al tratamiento: resultados de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con activo (TRANSFORM-1). Int J Neuropsychopharmacol. 2019;22(10):616-630.
12., Canuso CM, Singh JB, Fedgchin M, et al. Eficacia y seguridad de la esketamina intranasal para la reducción rápida de los síntomas de depresión y suicidio en pacientes con riesgo inminente de suicidio: resultados de un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Am J Psiquiatría. 2018;175(7):620-630.
14. Husain MI, Chaudhry IB, Husain N, et al. Minociclina como coadyuvante para los síntomas depresivos resistentes al tratamiento: un ensayo piloto aleatorizado controlado con placebo. J Psychopharmacol. 2017;31(9):1166-1175.
16. Dombrovski AY, Mulsant BH, Haskett RF, Prudic J, Begley ae, Sacke HA., Predictores de remisión después de terapia electroconvulsiva en depresión mayor unipolar. J Clin Psiquiatría. 2005;66(8):1043-1049.