Auf einen Blick
Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist ein myelodysplastisches/myeloproliferatives Neoplasma (MDS/MPN), da es Merkmale sowohl der Dysplasie als auch der proliferativen Neoplasie aufweist. Es ist durch einen anhaltenden Anstieg von Monozyten gekennzeichnet, die keine bekannte reaktive Ursache haben. Obwohl viele Fälle Dysplasie in der granulozytären Komponente des Knochenmarks zeigen, können andere Fälle von CMML nur proliferative Merkmale zeigen.
Die meisten Patienten leiden unter Müdigkeit, Gewichtsverlust, Nachtschweiß und Fieber., Patienten haben typischerweise eine erhöhte weiße Zahl (MPN-Merkmal), obwohl eine Teilmenge mit normalen oder nur mäßig erhöhten Leukozyten vorhanden ist. Anämie und Thrombozytopenie (MDS-Merkmale) sind ebenso häufig wie Hepatomegalie und Splenomegalie (MPN-Merkmale).
Welche Tests sollte ich zur Bestätigung meines klinischen Zustands anfordern? Welche Follow-up-Tests könnten außerdem nützlich sein?
Zur Bestätigung der Monozytose sollte ein komplettes Blutbild (CBC) bestellt werden. Knochenmarkbiopsie und Aspirat, Karyotyp und fluoreszierende In-Site-Hybridisierung (FISH) für die BCRABL-Fusion sollten alle verwendet werden, um die Diagnose zu bestätigen., Die Knochenmarkbiopsie ist typischerweise hyperzellulär mit einer myeloischen Hyperplasie, Erythroidhypoplasie und Dysplasie von Granulozyten, Erythrozyten und Megakaryozyten. Obwohl Dysplasie für eine Diagnose von CMML nicht obligatorisch ist, ist es bei den meisten Patienten bei der Präsentation offensichtlich.
Dysgranulopoese kann markiert werden, was die Unterscheidung von myeloischen Vorläufern von monozytären Vorläufern ohne den Einsatz von zytochemischen Verfahren oder Immunhistochemie erschwert. Dyserythropoese, einschließlich erhöhter beringter Sideroblasten, kann häufig sein. Megakaryozyten sind klein und hypolobiert oder atypisch lobiert., Fast ein Drittel der Patienten weist auch eine erhöhte Retikulinfibrose im Knochenmark auf.
Blasten und Promonozyten zusammen müssen weniger als 20% der Gesamtzellen umfassen. Es gibt 2 Unterkategorien von CMML basierend auf dem Prozentsatz von Blasten und Promonozyten, die als Blastenäquivalente in CMML gelten. In CMML-2 sind Blasten und Promonozyten 5-19% der Gesamtzellen im Blut oder 10-19% im Knochenmark. In CMML-1 umfassen Blasten und Promonozyten weniger als 5% der Zellen im Blut und weniger als 10% der Zellen im Knochenmark.,
Bei etwa 30% der CMML-Patienten werden bei der Präsentation abnormale Zytogenetika nachgewiesen. Es gibt keinen einzigen pathognomonischen zytogenetischen Befund in CMML. Häufige zytogenetische Befunde in CMML umfassen del20q, – Y, +8, -7 und komplexe karyotypische Veränderungen.
FISCH für PDGFRß und BCRABL sollte ebenfalls durchgeführt werden, um myeloische Neoplasien mit Eosinophilie und CML auszuschließen.,/p>
Zu den diagnostischen Kriterien der WHO 2008 für CMML gehören:
Persistierende periphere Blutmonozytose von mehr als 1.000 pro Mikroliter
Keine Hinweise auf andere MPN-assoziierte Translokationen wie BCRABL, PDGFRa, PDGFRß
Weniger als 20% Blasten (oder Blastenäquivalente wie Promonozyten) im Blut und Knochenmark
Dysplasie in 1 oder mehr myeloischen Linien ODER Hinweise auf eine erworbene klonale oder molekulargenetische Anomalie UND Monozytose für mindestens 3 Monate ohne identifizierte reaktive Ursache
Welche anderen Krankheiten sollten berücksichtigt werden und wie unterscheide ich zwischen ihnen?,
Es gibt viele Ursachen für reaktive Monozytose, die vor der Diagnose von CMML ausgeschlossen werden müssen. Monozytose kann bei chronischen Infektionen (z. B. Tuberkulose (TB), Listerien, Syphilis, subakute bakterielle Endokarditis), bei Autoimmun – /rheumatologischen Erkrankungen (z. B. Bindegewebserkrankungen, Sarkoidose, Zöliakie, entzündliche Darmerkrankungen, idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)) und als Reaktion auf hämatologische oder nicht-hämatologische Malignitäten auftreten. Diese reaktiven Zustände müssen vor der Diagnose von CMML ausgeschlossen werden.,
ETV6-PDGFRß-Fusion im Zusammenhang mit t(5;12)(q31-33;p12) kann ein myeloisches Neoplasma mit Eosinophilie und ausgeprägter Monozytose verursachen. In der Vergangenheit wurden viele dieser Fälle als CMML mit Eosinophilie diagnostiziert; Nach den neuen WHO 2008-Kriterien werden diese jedoch am besten als „myeloische Neoplasie mit PDGFRß-Anomalien“ diagnostiziert.“
Chronische myeloische Leukämie (CML) mit Monozytose kann auch schwer von CMML zu unterscheiden sein., Da die Megakaryozyten in CMML oft klein und monolobiert erscheinen können, ähnlich wie Megakaryozyten in CML, und weil CML mit Monozytose häufig mit der p190-Variante des BCRABL-Fusionsgens assoziiert ist, die durch Standard-Polymerase-basierte Kettenreaktion (PCR) schwer nachzuweisen ist, wird FISH for BCRABL empfohlen, CML auszuschließen.
Natürlich können die meisten BCRABL-Translokationen vom traditionellen Karyotyp als t(9;22) gesehen werden, aber wenn es um eine kryptische Translokation geht, ist BCRABL-FISCH oft empfindlicher für die p190-Variante als PCR., Wenn die BCRABL nachgewiesen wird, ob p190 oder p210, ist die am besten geeignete Diagnose CML und eine Diagnose von CMML ist unabhängig vom Grad der Monozytose ausgeschlossen.
Welche Laborergebnisse sind absolut bestätigend?
Kein Labortest ist absolut bestätigend für CMML. In Fällen mit Eosinophilie sollten Umlagerungen von PDGFR-Untereinheiten oder FGFR1 von FISCHEN getestet werden. In Fällen mit minimaler Dysplasie und Merkmalen der Myeloproliferation sollte der FISCH auf BCRABL-Fusion untersucht werden.
Welche Tests sollte ich zur Bestätigung meines klinischen Zustands anfordern?, Welche Follow-up-Tests könnten außerdem nützlich sein?
Multicolor-Durchflusszytometrie (MFC) kann nützlich sein, um zu erkennen, atypische marker expression in chronic myelomonocytic leukemia. Viele Studien haben eine atypische monozytäre Reifung gezeigt, die durch MFC in CMML nachgewiesen wurde, sowie eine atypische Markerexpression. Insbesondere zeigen CMML-Monozyten häufig eine abweichende Expression von CD2, CD56 oder eine Unterexpression für typische monozytäre Marker. Bemerkenswert ist, dass MFC oft nicht zwischen Monoblasten, Promonozyten und dysplastischen Monozyten unterscheidet. Morphologie bleibt der Goldstandard für diese Unterscheidung.,
Zytogenetische Anomalien treten bei CMML in 25-35% der Fälle relativ selten auf. Die molekulare Analyse zeigt einige häufige Mutationen, von denen keine pathognomonisch sind:
Mutationen in NRAS oder KRAS treten in etwa 35% der Fälle auf, was zur Aktivierung von Proliferation, antiapoptotischen Pfaden und Differenzierung führt.
Eine Mutation des Gens für Runx1 (AML1), ein Transkriptionsfaktor, der an der Regulation der Genexpression mehrerer für die Hämatopoese wichtiger Gene beteiligt ist, wird in 20-40% der Fälle gezeigt.
Mutationen in TET2 finden sich in etwa 40% der CMML-Fälle., Es wird angenommen, dass Tet2 ein Tumorsuppressor ist, dessen genaue Funktion unbekannt ist.
JAK2-Mutationen treten bei etwa 10% der Patienten und CBL-Mutationen bei 20%.
Obwohl angenommen wird, dass diese Mutationen insgesamt bei bis zu 80% der CMML-Patienten auftreten, sind sie nicht spezifisch und werden aus diesem Grund selten in klinischen Labors getestet.
Häufiges Follow-up zur Bewertung des Blastenprozentsatzes im Knochenmark wird empfohlen, da CMML in etwa 20% der Fälle eine Neigung zur Umwandlung in akute myeloische Leukämie (AML) zeigt.
Was ist die Prognose für die Erkrankung?,
Insgesamt haben CMML-Patienten ein medianes Gesamtüberleben von 20-40 Monaten mit sehr heterogenen Untergruppen, die in der übergreifenden Diagnose enthalten sind. Es wurden mehrere Bewertungssysteme entwickelt, um besser vorherzusagen, welche Patienten es besser oder schlechter machen werden. In den meisten Systemen hat selbst die beste Prognosegruppe ein mittleres Gesamtüberleben zwischen 2 und 3 Jahren.
Im M. D. Anderson Prognostic Scoring System für CMML zeigte die beste Prognose-Untergruppe ein mittleres Gesamtüberleben von 24 Monaten, während die schlechteste nach 5 Monaten war, wobei die Zwischengruppen nach 15 und 8 Monaten fielen., Schlechte prognostische Faktoren in dieser Analyse waren Hämoglobin unter 12 g/ dl, Lymphozytose über 2.500 / Mikroliter, zirkulierende unreife myeloische Zellen und Blasten über oder gleich 10% des Knochenmarks.
Das Blutbildungssystem basiert auf Hämoglobin unter 9 g/ dl, Blutplättchen unter 100.000 / Mikroliter, erhöhter Laktatdehydrogenase (LDH) und Knochenmarkblasten über 5%.
Obwohl die beste prognostische Gruppe ein mittleres Überleben von mehr als 90 Monaten hatte, wurden nur 6% der Patienten in diese Gruppe eingestuft., Die anderen Untergruppen, die 94% der Patienten repräsentierten, zeigten 26 – und 11-monatige mediane Gesamtüberlebenszeiten. In den anderen großen Bewertungssystemen sind erhöhte Blasten, verminderte hämatopoetische Funktion und erhöhte LDH alle schlechte prognostische Faktoren und ergeben ähnliche Gruppierungen von Patienten.
Die einzige heilende Therapie für CMML ist die allogene Knochenmarktransplantation, obwohl neuere pharmazeutische Ansätze mit RAS-Inhibitoren und Histon-Deacetylierungsinhibitoren verfolgt werden.