depressão

a origem da depressão é complexa, pois em sua ocorrência influenciam fatores genéticos, biológicos e psicossociais., Entre todos eles, os fatores biológicos são aqueles que merecem atenção especial, incluindo a Psico-Neuro-Imunologia, que representa uma ponte entre abordagens estritamente biológicas e psicológicas.

um elevado e crescente número de evidências indica que os episódios depressivos se associam não só com alterações na neurotransmissão do sistema nervoso central, mas também com alterações estruturais no cérebro, produzidas através de mecanismos neuroendócrinos, inflamatórios e imunológicos.,

alguns tipos de depressão tendem a afetar membros da mesma família, o que sugeriria que uma predisposição biológica pode ser herdada. Em algumas famílias, a depressão grave ocorre geração após geração. No entanto, a depressão grave também pode afetar pessoas que não têm uma história familiar de depressão.

atualmente, não existe um perfil claro de biomarcadores associados à depressão que possa ser usado para o diagnóstico da doença.,

teoria inflamatóriaeditar

existe um crescente número de evidências que demonstram que a depressão está associada a uma resposta inflamatória crônica de baixo grau, que traz como consequência a ativação da imunidade celular e uma resposta anti-inflamatória compensatória, caracterizada por processos imuno-reguladores negativos. Novas evidências mostram que a depressão clínica é acompanhada por aumento do estresse oxidativo e aparecimento de respostas autoimunes, que contribuem para a progressão da depressão.,

a teoria que mais interesse suscitou entre os pesquisadores é a participação das citocinas pró-inflamatórias nas mudanças comportamentais típicas da depressão. O seu aumento e os seus efeitos sobre o sistema nervoso central contribuem para o desenvolvimento de sintomas depressivos somáticos e neuropsicológicos., De fato, em estudos em que participantes saudáveis recebem infusões de endotoxinas para desencadear a liberação de citocinas, aparecem sintomas depressivos clássicos que também condicionam as características comportamentais e cognitivas típicas da depressão. Por exemplo, cerca de 25% dos pacientes que recebem interferão para o tratamento da hepatite C, desenvolve uma depressão significativa.,

muitos estudos realizados até agora demonstraram a existência de níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias no soro de pacientes com episódio depressivo grave., Um fenômeno interessante que confirma a ligação entre processos inflamatórios e sintomas de depressão, é a associação de sintomas depressivos com doenças inflamatórias, auto-imunes ou neuroinflamatórias, tais como asma, doença pulmonar obstrutiva Crônica, doença cardiovascular, diabetes, alergia, artrite reumatóide, doença celíaca, esclerose múltipla e doença de Parkinson.,

os níveis de citocinas pró-inflamatórias correlacionam – se com a gravidade dos sintomas depressivos, enquanto o tratamento com antidepressivos e a melhoria clínica levam à normalização da concentração de citocinas pró-inflamatórias em pacientes com depressão., Uma meta-análise de 22 estudos que avaliou a relação entre os níveis de marcadores inflamatórios e a eficácia dos medicamentos antidepressivos no tratamento da depressão demonstrou uma diminuição dos níveis de citocinas pró-inflamatórias, tais como a IL-1β e a IL-6, associada ao uso de fármacos antidepressivos, especialmente os inibidores seletivos da recaptação da serotonina.,

a falta de resposta aos tratamentos antidepressivos está associada a níveis persistentemente elevados de marcadores inflamatórios e pode ser explicada pela existência de processos inflamatórios crônicos, dano crônico por aumento do estresse oxidativo e pelo aparecimento de distúrbios autoimunes.

qualquer fator que ative a imunidade celular e os processos inflamatórios sem ativação concomitante da resposta anti-inflamatória compensatória, pode agravar ainda mais os efeitos prejudiciais dos processos imuno-inflamatórios ativados., Diferentes fatores ambientais potencialmente ligados à inflamação sistêmica aumentam o risco de desenvolver depressão; estes incluem estressores psicossociais, má alimentação, permeabilidade intestinal aumentada, intolerâncias alimentares, inatividade física, obesidade, tabagismo, atopia, doenças periodontais, sono e deficiência de vitamina D.

fatores ambientaiseditar

estresse psicossocial e traumaEditar

de todos os possíveis fatores psicossociais, estresse e trauma psicológico são os mais conhecidos., Tanto o trauma agudo ou os fatores de estresse sub-crônico, como a exposição precoce ao trauma infantil, aumentam o risco de desenvolver depressão e de provocar alterações do humor, por seu impacto no sistema imunológico e no sistema nervoso central.

o estresse psicossocial pode ativar a produção de citocinas pró-inflamatórias, como o Fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interleucina-1 (IL-1), e diminuir os níveis de citocinas anti-inflamatórias, como a interleucina-10 (IL-10)., Isso foi demonstrado em relação ao estresse agudo ou crônico, tanto em animais quanto em humanos. As citocinas pró-inflamatórias causam depressão e ansiedade, o que pode explicar por que influxos psicossociais e traumas agudos podem desencadear transtornos de humor em pessoas vulneráveis, por exemplo, aquelas com polimorfismos de genes imunes, baixos níveis de peptidases ou aumento da carga inflamatória.,

evidências de modelos animais há muito sugerem que a exposição precoce a trauma na infância pode aumentar o risco de mau funcionamento futuro dos sistemas nervoso, imunológico e endócrino. Esses achados foram posteriormente corroborados em humanos. Estudos que exploram a influência do estresse em outras doenças inflamatórias, como síndrome metabólica e doenças cardiovasculares, demonstraram consistentemente tendências semelhantes., Todos esses resultados sugerem que o estresse que ocorre em idades precoces pode exercer efeitos persistentes por longos períodos de tempo, provocando um aumento da suscetibilidade ao desenvolvimento de doenças somáticas e psiquiátricas, e uma potencial baixa resposta aos tratamentos. No entanto, este modelo não explica completamente a vulnerabilidade a sofrer de doenças inflamatórias, mas sim que o emprego na idade adulta das respostas aprendidas de má adaptação ao estresse parece desempenhar um papel fundamental., Por exemplo, há evidências de que a personalidade e a forma como uma pessoa responde a estressores psicossociais, como estresse no trabalho ou estresse antes de um exame, podem contribuir para o desenvolvimento de processos inflamatórios.

compreender e modificar os fatores de risco relacionados ao estresse e ao estilo de vida representa um passo importante na prevenção de doenças inflamatórias, como a depressão.

DietaEditar

em todo o mundo, desde as últimas décadas do século XX, tem havido mudanças significativas nos hábitos alimentares., Padrões alimentares saudáveis, ricos em fibras, alimentos ricos em nutrientes e ácidos graxos ômega-3, foram substituídos por dietas ricas em gorduras saturadas e açúcares refinados.

vários componentes da dieta podem influenciar negativamente o funcionamento do sistema imunológico e aumentar os níveis de inflamação sistêmica, o que predispõe ao desenvolvimento da depressão., Numerosos estudos realizados desde 2009 demonstram associações inversas entre a qualidade da dieta e transtornos mentais como ansiedade e depressão, tanto em adultos como em crianças e adolescentes de todas as culturas.

um padrão insalubre (“Ocidental”), caracterizado por uma elevada carga glicêmica, rico em carboidratos refinados e açúcares adicionados, carnes vermelhas e processadas e outros alimentos muito elaborados, está associado a um aumento nos marcadores de inflamação., Uma dieta desproporcionalmente alta em ácidos graxos ômega-6 (comumente usados em alimentos processados), aumenta a produção de citocinas pró-inflamatórias. Os ácidos graxos “trans” induzem inflamação de maneira semelhante.

Por outro lado, um padrão de dieta saudável (como a dieta mediterrânea), caracterizado pelo aumento do consumo de peixe, legumes, frutas, vegetais e grãos integrais, está associado a concentrações plasmáticas reduzidas de marcadores inflamatórios., A fibra contida em alimentos integrais parece ter funções de modulação imunológica e protege contra o estresse oxidativo, que é uma conseqüência da inflamação e uma característica da doença depressiva. Os ácidos graxos ômega-3, que são componentes importantes de muitos alimentos saudáveis, como frutos do mar, folhas verdes, legumes e nozes, atuam reduzindo a inflamação. O consumo de magnésio está inversamente relacionado aos níveis séricos de proteína C reativa (PCR), que é um importante marcador de inflamação no nível geral.,

a falta de certos nutrientes também está associada ao desenvolvimento de depressão, como a diminuição do conteúdo de licopeno nos alimentos e a disponibilidade de selênio nas águas subterrâneas.

permeabilidade intestinal e intolerância alimentareditar

Existe um número crescente de evidências sobre o papel que o trato gastrointestinal pode desempenhar no desenvolvimento da depressão.,

A permeabilidade intestinal aumentada, que consiste em uma disfunção da barreira intestinal, é um dos fatores que provocam inflamação sistêmica e níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias. Esses achados foram documentados em pacientes com depressão.

o papel principal da barreira intestinal consiste em regular a passagem de nutrientes e bloquear a passagem de microorganismos e antígenos., Quando a permeabilidade intestinal é aumentada, a barreira intestinal perde a sua função protectora e passam para a corrente sanguínea moléculas que não devem passar, tais como certas bactérias intestinais, toxinas e nutrientes incompletamente digeridos.

demonstrou-se que o aumento da permeabilidade intestinal pode ser provocado pela exposição a bactérias, drogas, ao estresse ou por determinados alimentos, como a gliadina (fração proteica do glúten)., A gliadina provoca um aumento da permeabilidade intestinal, independentemente da base genética existente, isto é, tanto em celíacos quanto em não-celíacos.

a passagem de nutrientes incompletamente digeridos do lúmen intestinal para o sangue leva à ativação do sistema imunológico, que pode iniciar a produção de anticorpos específicos do tipo IgG contra nutrientes., Como consequência, desenvolve-se hipersensibilidade a certos alimentos (que é de tipo retardada e IgG mediada) e inflamação, que se mantém de forma crônica pelo consumo repetido de alimentos alergênicos. O papel dos anticorpos específicos do tipo IgG foi confirmado em doentes celíacos, nos quais ocorre uma reação retardada ao glúten.,

a natureza retardada da reacção IgG mediada, na qual os sintomas aparecem horas ou mesmo dias após a ingestão do alimento, constitui um importante obstáculo ao diagnóstico, uma vez que o doente não consegue identificar a causa da alergia. Pelo contrário, os anticorpos do tipo IgE são responsáveis por reações alérgicas agudas (alergias IgE mediadas), que aparecem imediatamente.,

existe atualmente um crescente interesse sobre o papel da microbiota na manutenção do bom funcionamento da barreira intestinal, do eixo cérebro-intestino e dos transtornos psiquiátricos. Uma flora intestinal equilibrada é um fator importante na redução dos níveis de citocinas pró-inflamatórias e a manutenção da barreira intestinal. É por isso que o supercrescimento bacteriano intestinal pode provocar um aumento da permeabilidade intestinal, permitindo que os lipopolissacarídeos bacterianos penetrem no sangue., Em pacientes com depressão, foram encontrados níveis significativamente elevados de anticorpos do tipo Iga e IgM contra lipopolissacarídeos de bactérias gram-negativas. Esta observação é muito importante, uma vez que os metabólitos de certas bactérias penetram no sangue, além de afetar negativamente o funcionamento do sistema nervoso central.,

Exercícioeditar

o comportamento sedentário é considerado um fator de risco importante e inovador para uma série de distúrbios de saúde, devido à sua relação com o aumento da inflamação, embora a fisiologia subjacente do comportamento sedentário não seja totalmente compreendida. A sarcopenia (perda geral de massa muscular e força, associada ao envelhecimento ou ao sedentarismo) está ainda ligada a um comprometimento cognitivo nos idosos, que parece estar mediado pela inflamação.,

A prática regular de exercícios demonstrou ser um tratamento eficaz para depressão e transtornos de ansiedade e protege contra o desenvolvimento de novas doenças depressivas. O exercício físico regular reduz a inflamação sistêmica através da adaptação homeostática e diminui a leptina, cujos níveis elevados também estão envolvidos no desenvolvimento da depressão. Essas descobertas apoiam o papel da inflamação na melhoria do humor induzido pelo exercício.,

Por outro lado, a inatividade física durante a infância mostrou estar associada a um risco aumentado de desenvolver depressão na idade adulta.

Obesidadeeditar

foi demonstrado que a obesidade, que constitui atualmente um problema de saúde crescente que já atinge proporções epidêmicas, pode predispor ao desenvolvimento da sintomatologia depressiva e da depressão clínica. Além disso, há evidências de que a depressão predispõe à obesidade de maneira bidirecional., Uma meta-análise recente descobriu que a depressão aumenta em 58% as chances de desenvolver obesidade e que a obesidade aumenta em 55% o risco de sofrer de depressão a longo prazo.

A obesidade é um estado inflamatório e está relacionada a uma ampla série de doenças crônicas. As citocinas pró-inflamatórias estão envolvidas no metabolismo da gordura., A obesidade, independentemente da idade e de outros potenciais fatores de confusão, demonstrou aumentar os níveis de citocinas inflamatórias (ou vice-versa) em todas as taxas de obesidade, em particular na obesidade abdominal. Este fato fornece uma provável explicação dos aumentos observados em doenças concomitantes, como a depressão.

TabaquismoEditar

foi demonstrado repetidamente que as taxas de tabagismo são significativamente mais elevadas em pacientes com depressão, embora a explicação seja complexa., As três hipóteses possíveis são que fumar provoca o desenvolvimento da depressão, que a depressão aumenta os comportamentos que induzem a fumar e que os fatores compartilhados de vulnerabilidade aumentam o risco de ambos. Uma importante via é o efeito que os milhares de produtos químicos presentes no fumo do tabaco têm sobre o aumento da inflamação sistêmica, a exposição ao estresse oxidativo e a resposta imune.,

distúrbios atópicosEditar

os resultados de vários estudos demonstram que os distúrbios atópicos, cuja prevalência tem aumentado de forma constante nas últimas décadas, estão associados a um aumento do risco de sofrer de depressão clínica e sintomatologia depressiva. A atopia é o resultado de uma resposta inflamatória à exposição a alérgenos comuns, levando ao desenvolvimento de sintomas alérgicos, como asma, eczema ou rinite.,

doenças periodontaiseditar

as doenças periodontais, incluindo gengivite e periodontite, constituem uma grande preocupação de saúde pública. Está documentado que os pacientes psiquiátricos têm pior estado de saúde bucal. Estudos recentes sugerem que a depressão em particular pode estar associada à doença periodontal, embora outros estudos não tenham encontrado associação.,

a doença periodontal é uma doença inflamatória, tanto a nível local como sistêmico, e está associada a níveis séricos elevados de proteína C reativa. Além disso, tem um valor preditivo significativo de outras doenças inflamatórias. No entanto, apesar de existirem algumas evidências de que as infecções periodontais podem desempenhar um papel em algumas doenças neurodegenerativas, atualmente ainda há escassez de evidências sobre se a translocação de bactérias periodontais desempenha um papel em alguns pacientes com depressão clínica.,

Como tal, a doença periodontal pode ser considerada um marcador de uma falha do sistema imunológico para combater a inflamação, aumentando o risco de depressão através de seus efeitos inflamatórios sistêmicos, que podem potenciar os sintomas de processos inflamatórios e oxidativos e, portanto, depressivos. Além disso, os efeitos psicossociais da falta de higiene oral, tais como vergonha, solidão ou isolamento, podem predispor ao desenvolvimento de depressão.,

Sonoeditar

a regulação do sono é um componente essencial para a compreensão da fisiopatologia e o tratamento da depressão. Influencia o humor e desempenha um papel fundamental na regulação de vários sistemas fisiológicos e psicológicos. As alterações do sono estão relacionadas a uma série de consequências negativas para a saúde, tais como pior qualidade de vida, comorbidade e aumento do risco de mortalidade; muitas vezes persistem além do episódio clínico de depressão e aumentam a vulnerabilidade à recaída., Além disso, as mudanças no sono predizem a resposta ao tratamento da depressão e muitos tratamentos antidepressivos influenciam o sono. Regular os hábitos de sono pode constituir um fator de proteção contra problemas de saúde mental.

os doentes depressivos sofrem frequentemente de perturbações do sono, com taxas mais elevadas do que as da população general.Se estima-se que até 80-90% das pessoas que sofrem de depressão significativa também experimentam distúrbios do sono.,

vários estudos prospectivos e epidemiológicos sugeriram que os distúrbios do sono podem predispor ao desenvolvimento posterior de distúrbios do humor, que os sintomas da insônia geralmente aumentam o risco de recaída em pacientes previamente diagnosticados com transtorno depressivo maior e que os períodos de insônia geralmente precedem episódios de mania em pacientes bipolares.

foi observada uma série de alterações no sono em pacientes depressivos, embora nenhum marcador de sono isolado esteja especificamente associado à depressão., Entre eles, os mais confiáveis incluem distúrbios na continuidade (por exemplo, atraso na conciliação do sono e diminuição da sua eficiência), início precoce da fase de movimentos oculares rápidos do sono (REM), aumento da atividade, densidade e quantidade da fase REM e diminuição da fase de ondas lentas. Alguns desses marcadores de sono foram detectados em pessoas saudáveis com alto risco familiar de depressão e estão associados ao desenvolvimento de depressão.,

tanto a privação crônica como aguda do sono produzem deficiências no funcionamento do sistema imunológico, caracterizadas pelo aumento dos níveis de citocinas pró-inflamatórias, como a proteína C reativa, o Fator de necrose tumoral alfa (TFN-α) e a interleucina-6 (IL-6). Um número crescente de pesquisas sugere que as restrições do sono estão associadas a distúrbios neuroendócrinos e neurobiológicos semelhantes aos observados em transtornos do humor., Acredita-se também que os aumentos nas citocinas pró-inflamatórias TFN-α e IL-6 provocados pela privação do sono estão relacionados a uma redução da neurogênese adulta (nascimento de novos neurônios), comparável às alterações encontradas em pacientes depressivos. Por este motivo, foi proposto que a inibição da neurogênese pelo processo de interrupção crônica do sono também pode ser uma causa de depressão., Tanto o tratamento medicamentoso bem sucedido da depressão quanto a melhora do sono noturno estão associados a uma diminuição dos níveis de citocinas IL-6.

vitamina DEditar

na população ocidental, a deficiência de vitamina D, especialmente 25-hidroxivitamina D, é generalizada. Baixos níveis séricos de vitamina D estão ligados a vários distúrbios de saúde, como câncer, osteoporose e depressão.

a fisiologia da vitamina D sobrepõe-se à fisiopatologia da depressão., Existem receptores de vitamina D em áreas-chave do cérebro; e a vitamina D desempenha um papel nos ritmos circadianos e no sono, afeta os glicocorticóides e influencia o crescimento neuronal, a proliferação celular no cérebro em desenvolvimento e a embriogênese.

em relação aos potenciais efeitos antidepressivos da vitamina D existem resultados contraditórios, com estudos que produzem resultados positivos e outros, pelo contrário, resultados negativos. A vitamina D possui efeitos moduladores na imunidade., A suplementação com vitamina D demonstrou reduzir significativamente os níveis de citocinas pró-inflamatórias TFN-α e IL-6 (ambas claramente associadas à depressão) e ao estresse oxidativo (que está intimamente ligado à inflamação). A vitamina D derivada da exposição segura ao sol pode reduzir a inflamação sistêmica.,

Outroseditar

a hipótese foi proposta de que a alta exposição a pesticidas (incluindo envenenamento) experimentados por residentes em áreas rurais e trabalhadores agrícolas, constitui um risco elevado para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos, tais como depressão e comportamentos suicidas. No entanto, os dados epidemiológicos que suportam essa teoria são muito limitados e inconclusivos.

Existem evidências da relação entre a alteração dos ritmos circadianos e o desenvolvimento de sintomas depressivos., Entre eles, destacam-se as mudanças de humor diurnas, o padrão de atividade diária, a concentração alterada e a organização dia/noite.,s suscetível à depressão:

• GATA1-parece diminuir o tamanho do cérebro, aumenta a depressão
• (CALM2, -SYN1, RAB3A, RAB4B e TUBB4) diminuídos por GATA1
• SLC6A15-transportador de aminoácidos no cérebro, aumenta as chances de sofrer de depressão
• MKP-1-aumentado em pacientes com depressão
• fto-gene da obesidade parece depressão
• creb1-depressão em mulheres
• grm7-receptor metabotrópico do glutamato
• FNDC -(fator neurotrófico derivado do cérebro) ao suprimi-lo aumenta a ansiedade e a depressão.,
• 5-HTTLPR-variante do gene transportador de serotonina.
• p11 – a sua deficiência provoca depressão
• SERT-s-Gene transportador de serotonina curta
• SERT-l-gene transportador de serotonina longa
• rnf123-afecta o hipocampo
• PDE4B-aumenta a possibilidade de sofrer de depressão
• Hipocreatina-diminui a depressão.

vários estudos descrevem a identificação da região cromossômica 3p25-26, localizada no braço curto do cromossomo 3, na qual há um total de 214 genes.,

As análises de GWAS identificam dois SNPs em síndromes depressivas nos cromossomos 12 e 18, rs7973260 e rs62100776, respectivamente.