Castleman s disease | Hippocrates Guild

What every physician needs to know:

Introduction

Castleman’s disease (CD) is a rare, nonclonal lymphoproliferative disorder. Afecta uma única região dos gânglios linfáticos (unicêntricos) ou pode afectar múltiplas áreas dos gânglios linfáticos, incluindo hepatosplenomegalia (multicêntrica).

embora a incidência precisa de CD nos Estados Unidos da América (EUA) seja desconhecida, apenas algumas centenas de casos por ano são notificados.,a interleucina 6 (IL6) desempenha um papel importante na fisiopatologia da doença, sintomatologia e como um potencial alvo terapêutico.os sintomas típicos da doença de Castleman são fadiga, suores nocturnos, febre, bem como perda de apetite e peso, e estão relacionados com níveis séricos elevados de IL6. Estes sintomas são características de apresentação predominantes, bem como sintomas que afetam a qualidade de vida do paciente. Sintomatologia adicional pode ser devido à deficiência imunitária do paciente, bem como o estado de HIV; outros sintomas são frequentemente associados com doenças auto-imunes., Estes incluem anemia hemolítica, trombocitopenia, anticorpos anti-factor VIII, aplasia eritróide pura e miastenia gravis.

O CD unicêntrico apresenta como massa mediastinal em 60 a 75% dos casos, como massa cervical em 15 a 20%, e em menos de 10% com massas abdominais ou outras. Os sintomas estão geralmente relacionados com a área de aumento dos gânglios linfáticos que inclui, num caso clássico, uma grande massa mediastinal com sintomas pulmonares ou linfadenopatia cervical palpável., Alguns casos foram relatados com locais pouco frequentes de CD unicêntrico, incluindo pele, nasofaringe, pulmões, bem como massa intra-abdominal. A doença de Castleman unicêntrica é menos frequentemente associada aos sintomas constitucionais relacionados ao IL6 descritos acima.o CD multicêntrico apresenta linfadenopatia generalizada e / ou hepatosplenomegalia observada em mais de metade dos doentes e está associado a sintomas sistémicos tais como febre, suores nocturnos, fadiga e perda de peso., Entre 20 e 30% dos doentes apresentam várias formas de lesões cutâneas, incluindo erupções cutâneas não específicas, hemangiomata, lesões do tipo sarcoma de Kaposi, lesões do tipo psoriático e pemphigus. Uma proporção semelhante de doentes com sintomas neurológicos incluindo neuropatia periférica e em casos graves avançados raros, convulsões e acidentes cerebrovasculares. Níveis elevados de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) observados em certos casos de CD podem causar extravasamento de fluido com o desenvolvimento de edema, derrame pleural e ascite.,uma forma mais agressiva de CD observada predominantemente em crianças ou adultos jovens pode estar associada a pemphigus e bronquiolite obliterantes, conduzindo a insuficiência respiratória rápida progressiva e a elevada mortalidade relacionada com a doença.a doença de Castleman e a síndrome de POEMS é também uma das características da síndrome de POEMS que está associada com endocrinopatia, lesões ósseas escleróticas, gammopatia monoclonal de significado indeterminado e neuropatia.existe uma associação significativa de CD com VIH e imunossupressão., O desenvolvimento de CD neste contexto está frequentemente associado à infecção pelo herpesvírus humano 8 (HHV8).a avaliação patológica da biópsia dos gânglios linfáticos é essencial para o diagnóstico. Existem dois tipos básicos: tipo vascular hialino, e variante plasmacítica, com casos ocasionais com imagem mista. No tipo vascular hialina do CD, a biópsia dos gânglios linfáticos mostra hiperplasia angiofolicular com células centrais germinais esgotadas e com expansão concêntrica das zonas de manto com pequenos linfócitos (aspecto da pele de cebola)., A patologia mostra vasos sanguíneos hialinizados, bem como a presença de células dendríticas foliculares, mas falta de células plasmáticas. Os vasos sanguíneos aumentados são considerados relacionados com a produção de VEGF, que é produzido na presença de e por elevado IL6. As células foliculares observadas no CD vascular hialino expresso CD20 e CD5, mas não são clonais.a variante plasmacítica do CD mostra aumento interfolicular nas células plasmáticas policlonais. A arquitetura linfóide é relativamente preservada, mas há folículos hiperplásticos., O tipo misto de CD apresenta características que representam tanto o tipo vascular hialino como o tipo plasmacítico.90% do CD unicêntrico é vascular hialina, enquanto 80 a 90% do CD multicêntrico é plasmacítico ou misto.

um número muito pequeno de doentes, geralmente variante plasmacítica multicêntrica, pode evoluir para linfoma.tem a certeza que o seu paciente tem a doença de Castleman? O que esperas encontrar?,

o diagnóstico da doença de Castleman deve ser esperado em doentes com um aumento localizado dos gânglios linfáticos ou uma linfadenopatia generalizada com sintomas típicos relacionados com o IL6, incluindo febre, suores nocturnos, fadiga e perda de peso.os sintomas adicionais descritos acima podem incluir os devidos à massa localizada ou à produção de citocinas (VEGF). O exame físico irá demonstrar principalmente a presença de linfadenopatia localizada ou generalizada., Além disso, os doentes podem apresentar manifestações dermatológicas ou neurológicas da doença, ou com sinais e sintomas associados a doenças auto-imunes e/ou anemia, se estiverem presentes.em geral, os sinais e sintomas associados ao CD não são específicos e não são suficientes para estabelecer o diagnóstico. Não há um único recurso patognomônico de apresentação, e biópsia do linfonodo e confirmação histológica permanece o único teste absoluto para o diagnóstico. Em uma série de situações, as investigações são realizadas para excluir outras condições, especialmente doenças malignas.,

Cuidado com outras condições que podem imitar a doença de Castleman:

o diagnóstico diferencial do CD é amplo e inclui distúrbios que estão sobrepondo-se com linfadenopatia, bem como achados patológicos.todas as possíveis causas de linfadenopatia localizada ou generalizada devem ser consideradas como possível diagnóstico diferencial de CD. As primeiras e as condições mais importantes a serem excluídas são os distúrbios malignos, especificamente linfoma não-Hodgkin ou Hodgkin, uma vez que estas doenças requerem uma intervenção terapêutica diferente e específica., Nenhum dos estudos laboratoriais é capaz de diferenciar as condições malignas do CD, e biópsia dos gânglios linfáticos com histologia apropriada, imunohistoquímica, e Análise molecular é essencial para o diagnóstico. Outras condições no diagnóstico diferencial incluem patologias auto-imunes, tais como artrite reumatóide e doenças do tecido conjuntivo. Seu diagnóstico também dependeria da diferenciação clínica, bem como de vários testes serológicos.,a avaliação patológica e o diagnóstico diferencial incluem a identificação e diferenciação mais importantes da linfadenopatia reativa observada em várias doenças. Isto também inclui doenças auto-imunes, tais como doenças do tecido conjuntivo e doenças vasculares do colagénio, HIV e outras linfadenopatia relacionada com a imunodeficiência, bem como etiologias de infecção.

quais os indivíduos que estão em maior risco de desenvolver a doença de Castleman:

não foi estabelecida nenhuma característica predisposta específica ou ligação genética para o CD. Também não foram notificados casos familiares de CD., O CD ocorre em uma idade relativamente mais jovem,com maior incidência em meados dos anos 30 a 40. Considera-se alguma associação com a doença auto-imune, essencialmente baseada na expressão mais elevada de IL6 nestas condições. No entanto, a relação de causa e efeito entre doença auto-imune e CD não é clara. É possível que vários processos autoimunes possam levar a uma maior produção IL6, com eventual desenvolvimento e/ou manifestação de CD. Por outro lado, o IL6 produzido por CD também pode induzir reacções auto-imunes.os doentes com VIH têm um risco aumentado de desenvolver CD., O CD relacionado com o VIH está associado à infecção por HHV8, que é considerada uma condição predisposta para o CD.os doentes com síndrome de POEMS podem ter associado CD num pequeno número de casos. Não é claro se CD é ou não parte de e/ou um efeito da síndrome de poemas onde níveis mais elevados de citoquina são observados. No entanto, indivíduos com síndrome de poemas e linfadenopatia precisam ser avaliados para a possibilidade de CD.que estudos laboratoriais deve encomendar para ajudar a fazer o diagnóstico e como deve interpretar os resultados?,

o diagnóstico de CD é baseado na investigação laboratorial, bem como na avaliação patológica da biópsia dos gânglios linfáticos.

Os testes laboratoriais necessários para o diagnóstico, mas o mais importante o seguimento de pacientes com CD, incluem:

contagens de sangue Completo

– Especialmente para detectar anemia e/ou trombocitose.painel de Química

painel de Química

– para detectar hipoalbuminemia ou hipergamaglobulinemia.,

electroforese das proteínas séricas e imunoglobulinas quantitativas

– excluir as proteínas monoclonais e confirmar níveis elevados de imunoglobulina de um ou mais tipos (IGG, IGA e / ou IGM ).

nível sérico de citoquina-6 é necessário e VEGF é opcional

– IL6 é elevado no CD plasmacítico, enquanto que raramente é elevado no CD vascular hialino.

marcadores de reacção de fase aguda

– CRP (proteína C reactiva), fibrinogénio, ferritina e ESR (taxa de sedimentação eritrocitária)., Todos estes marcadores são elevados na maioria dos doentes, especialmente aqueles com IL6 elevados. A ausência de elevação destes marcadores não exclui o CD, mas a sua Associação é frequente e fornece uma das medidas para avaliar a resposta à terapia. É importante saber que estes marcadores de inflamação podem ser elevados em uma série de outras condições, incluindo doenças auto-imunes, inflamação, e infecções.,Virologia, serologia do VIH e HHV8, com reacção em cadeia quantitativa da polimerase (PCR), se indicado, para estabelecer associação e também terapia directa.teste imunológico para avaliar marcadores de doenças auto-imunes, bem como de doenças dos tecidos conjuntivos.esta é a mais importante dos testes necessários para o diagnóstico de CD., A aspiração de agulha fina do gânglio linfático não é adequada e uma biópsia do gânglio linfático é essencial para confirmar o diagnóstico, bem como identificar o subtipo. Hematoxilina e eosina (H E E) coloração e exame histológico mostrando qualquer uma das características descritas acima para CD são adequados para o diagnóstico, mas também para descartar quaisquer outros processos malignos e/ou reativos que possam estar presentes. Analisar a biópsia para a clonalidade por rearranjo de genes de cadeia pesada imunoglobulina é necessário para descartar qualquer processo de doença clonal.,que estudos de imagem (se houver) serão úteis para fazer ou excluir o diagnóstico da doença de Castleman?a tomografia computadorizada (TC) do pescoço, peito, abdómen e pélvis é essencial tanto para diagnosticar o CD como para o estágio entre doença unicêntrica versus doença multicêntrica. A tomografia computadorizada também ajudará a identificar a presença de hepatosplenomegalia.

tomografia por emissão de positrões – tomografia computadorizada (PET-CT) também é útil, uma vez que os gânglios linfáticos do CD são positivos com baixo SUV (valor padrão de absorção)., Ajuda a diferenciar entre linfoma e outras doenças malignas, onde os gânglios linfáticos têm SUV muito maior.se decidir que o doente tem a doença de Castleman, que terapias deve iniciar imediatamente?considerações gerais a decisão terapêutica de tratar o CD depende principalmente do facto de o doente ter uma doença unicêntrica ou multicêntrica.

em doentes com doença localizada, confirmada com modalidades de imagiologia, a ressecção com remoção total da massa ou dos gânglios linfáticos é a melhor opção terapêutica., Se a massa é irressecável por causa de sua localização, e/ou tamanho sendo muito grande para a remoção completa, então uma abordagem para diminuir o tamanho do tumor com intervenção é adotada antes de reconsiderar a intervenção cirúrgica.a ressecção não é o tratamento escolhido para CD multicêntrico, uma vez que a remoção completa de todas as massas não é possível e é necessária uma terapia sistémica., O principal objetivo do tratamento do CD multicêntrico é proporcionar alívio dos sintomas frequentemente debilitantes associados com esta forma de CD, e também é para alcançar uma redução no tamanho dos gânglios linfáticos, para obter benefício clínico direto. Uma série de terapias sistémicas foram avaliadas incluindo combinações quimioterapêuticas, esteróides, alguns dos novos agentes tais como a talidomida e a lenalidomida, e terapêutica biologicamente baseada orientada para a IL6.,

opções de tratamento de primeira linha

as opções de tratamento de primeira linha actuais incluem a utilização de qualquer um dos três anticorpos: anti-IL6, ou receptor anti-IL6, ou anticorpo monoclonal anti-CD20.o anticorpo monoclonal Anti-IL6 foi avaliado inicialmente num único doente com variante plasmacítica do CD com melhoria significativa e rápida da sintomatologia e anomalias laboratoriais, incluindo melhoria da anemia, albumina e marcadores de inflamação tais como a PCR. Este paciente eventualmente passou por ressecção cirúrgica com remissão prolongada.,recentemente, um anticorpo monoclonal quimérico que visa o IL6 (siltuximab) está a ser avaliado em doentes com CD para neutralizar o IL6 humano. Este anticorpo de elevada afinidade foi avaliado em 23 doentes em doses crescentes. Dezoito dos 23 doentes atingiram benefício clínico com melhoria significativa na sintomatologia e metade dos doentes demonstrou melhorias radiológicas objectivas. Neste estudo, os doentes que receberam a dose mais elevada obtiveram todos benefícios clínicos, sugerindo uma resposta dependente da dose. Neste estudo, as respostas clínicas precederam as respostas radiológicas observadas., No nível de dose mais elevado, oito dos 11 doentes tiveram resposta objectiva utilizando critérios padrão modificados a partir dos critérios de Cheson.

um mAb humanizado para o receptor anti-IL6 (anticorpos monoclonais) tocilizumab (Actemra) foi desenvolvido e investigado primeiro no Japão num estudo de fase II em 28 doentes. O tratamento foi administrado duas vezes por semana com uma dose de 8 mg/kg durante 16 semanas com um ajuste da dose, conforme necessário, numa fase de extensão. A maioria dos doentes na fase de extensão recebeu o tratamento com 8 mg/kg a cada 2 ou 4 semanas., Em 16 semanas, foi observada normalização rápida dos marcadores de inflamação tais como fibrinogénio, CRP e ESR com melhoria na albumina, bem como hemoglobina e índice de massa corporal.também neste estudo foi observada uma redução significativa na linfadenopatia. De 28 pacientes inscritos, 27 (96%) continua a receber tratamento por mais de 3 anos com sustentado melhoras clínicas; 11, de 15 de pacientes em esteróides no momento do diagnóstico, também foram capazes de sair de esteróides, ou diminuir a dose após o início da terapia com tocilizumabe. Tocilizumab é aprovado para a terapêutica com CD no Japão.,tanto tocilizumab como siltuximab são bem tolerados com toxicidade limitada, tais como hiperlipidemia e anomalias no colesterol, que requerem monitorização cuidadosa. Em ambos os estudos, existe alguma evidência de que pode ser necessário um tratamento sustentado, uma vez que alguns dos doentes que interromperam a terapêutica recidivaram. A investigação para determinar o papel da terapêutica de manutenção e/ou a administração menos frequente deste agente é necessária para estabelecer o horário ideal para estes agentes.,o uso de qualquer um dos anticorpos é mais apropriado em CD multicêntrico, bem como para pacientes ocasionais com doença unicêntrica que não é operável, devido ao tamanho e/ou localização. A eficácia e a necessidade de ter um nível sérico de IL6 detectável para que o anticorpo orientado para o IL6 seja eficaz não estão ainda estabelecidas. Portanto, embora seja benéfico utilizar anticorpos monoclonais dirigidos ao IL6 nos doentes em que os níveis de IL6 são elevados, na ausência de níveis elevados de IL6, pode-se também investigar terapias baseadas no Anti-IL6.,os níveis séricos de IL6 e IL6R solúveis aumentam acentuadamente após a terapêutica com tocilizumab. A presença de tocilizumab livre sugere que o Receptor il6 solúvel (sIL6R) está saturado com tocilizumab e a sinalização IL6 é completamente inibida. Acredita-se que o aumento no sIL6R pode ser devido à semi-vida prolongada de eliminação pela formação de um complexo imunológico de tocilizumab/sIL6R. Devido a este efeito na cinética, os níveis de monitorização de IL6 ou sIL6R não são úteis na avaliação da resposta à terapêutica. No entanto, os marcadores de medição da inflamação, tais como a PCR, são benéficos e recomendados.,

outras abordagens terapêuticas

Rituximab (anti-CD20 mAb) foi utilizado num pequeno número de doentes, em estudos de casos isolados e em estudos de pequeno número de doentes. É predominantemente utilizado como agente único, ou em alguns casos com esteróides ou quimioterapia. O uso de rituximab nestes estudos sugeriu uma eficácia significativa com redução do tamanho do tumor na maioria dos casos.,como o CD vascular hialino tem predominância de células que expressam CD20, o rituximab parece ser eficaz; contudo, na variante plasmacítica do CD, a eficácia do rituximab parece ser limitada, devido à predominância de células plasmáticas maduras que são CD20 negativas. O Rituximab deve ser considerado em doentes com CD unicêntrico que estejam a ser preparados para intervenção cirúrgica.o uso de esteróides foi amplamente notificado novamente num pequeno número de doentes e especificamente para controlar o exacerbamento agudo da sintomatologia e/ou o tamanho dos gânglios linfáticos., Esteróides de alta dose tendem a neutralizar ambos os marcadores de inflamação, que é a principal patologia de condução em CD e sua sintomatologia. Os seus efeitos imunossupressores proporcionam benefícios no que respeita ao tamanho dos gânglios linfáticos. Alguns casos que atingiram remissão significativa, e em alguns casos remissão completa, foram relatados com esteróides. No entanto, na maioria dos casos, as respostas têm sido de curta duração e, eventualmente, uma tolerância se desenvolve. Com os riscos associados de efeitos secundários com esteróides, o seu uso é agora limitado especificamente com a disponibilidade de terapias baseadas em anticorpos.,a utilização de quimioterapia em CD

também foi avaliada uma série de opções quimioterapêuticas. Estes incluem o uso de Cytoxan com regimes como o CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona), CVAD (ciclofosfamida, vincristina, Duração, dexametasona), VAD (vincristina, Duração, dexametasona) ou análogos farmacêutica. Mais uma vez, a quimioterapia não tem sido extremamente eficaz neste contexto para o controlo a longo prazo da doença e doentes com recidiva multicêntrica invariavelmente após a utilização destes regimes., Com a disponibilidade de terapêutica à base de anticorpos, os regimes de quimioterapia tiveram uma utilização mais restrita, geralmente em caso de recidiva após as intervenções iniciais.a radioterapia como meio possível de controlar o CD unicêntrico foi avaliada, especificamente nos casos em que é necessária uma redução no tamanho do tumor para ressecção da massa principal.doentes VIH positivos com CD multicêntrico necessitam de intervenção terapêutica ligeiramente diferente. Eles são predominantemente HHV8 positivos e são impulsionados pela expressão de genes, incluindo genes IL6 de origem viral., A terapêutica para estes doentes foi avaliada utilizando agentes antivíricos especificamente aciclovir / ganciclovir. Valganciclovir foi utilizado como terapia de manutenção para suprimir a replicação HHV8 em pacientes com CD. O ensaio de agentes antivíricos em doentes HHV8/VIH positivos é recomendado como uma das possíveis intervenções iniciais.a terapêutica óptima para o VIH em doentes com CD que utilizem terapêutica anti-retroviral altamente activa (HAART) pode também proporcionar benefícios com ou sem rituximab.,estudos de casos anedóticos relataram a eficácia de novos agentes utilizados em doentes com mieloma, tais como a talidomida, lenalidomida e bortezomib, em CD. Do mesmo modo, foi também relatada com efeito benéfico uma experiência de um único caso com a utilização de terapêutica de dose elevada e transplante autólogo. Com a disponibilidade de terapias eficazes baseadas em anticorpos, o uso de tais modalidades é reservado para casos muito extremos. O uso de bortezomib e lenalidomida precisa ser avaliado em populações de doentes maiores para determinar a sua eficácia e papel no tratamento de CD.,terapias mais definitivas?

embora não existam terapêuticas curativas absolutas para o CD, em doentes com IL6 elevado, o primeiro agente de escolha será o anticorpo anti-IL6 ou anti-IL6R.

em doentes com nível IL6 normal e com doença vascular hialina, o rituximab é o primeiro agente de escolha.na doença localizada, a terapia mais definitiva será a remoção cirúrgica da massa.que outras terapias são úteis para reduzir as complicações?

actualmente não se recomenda nenhuma terapêutica específica de suporte, preventiva ou auxiliar para o CD.,o que deve dizer ao paciente e à família sobre o prognóstico?

CD é uma doença não maligna com bom prognóstico geral. Pacientes com CD unicêntrico são curados após ressecção cirúrgica completa com recorrência em pacientes muito ocasionais.o principal objectivo da terapêutica é melhorar os sintomas e a qualidade de vida. As actuais terapêuticas à base de anticorpos atingem este objectivo na maioria dos doentes.os doentes com

requereriam um acompanhamento pelo menos anual da investigação laboratorial e da imagiologia durante os primeiros 3 a 5 anos.cenários”e se”.,se os doentes receberem a terapêutica descrita para CD (cirurgia e/ou terapias à base de anticorpos) e tiverem doença sintomática residual, podem ser aplicadas outras abordagens menos utilizadas. Isto inclui o uso de esteróides, quimioterapia, talidomida e lenalidomida, bem como Velcade. Foi também notificada a utilização rara de terapêutica de dose elevada com transplante autólogo.a eficácia da terapêutica é avaliada, em primeiro lugar, pelo alívio dos sintomas, em segundo lugar, por uma alteração nos gânglios linfáticos aumentados e, finalmente, pela normalização de anomalias laboratoriais., Se o doente não apresentar doença mensurável, as anomalias laboratoriais podem ser utilizadas como método primário de avaliação da resposta.

a fisiopatologia

IL6 desempenha um papel central na fisiopatologia do CD através do receptor IL6. A suspeita original de envolvimento do IL6 foi fornecida por ratinhos transgênicos IL6 que desenvolveram síndrome semelhante a Castleman com plasmacitose, esplenomegalia e gânglios linfáticos aumentados. Considera-se que o IL6 é produzido pelo aumento do gânglio linfático em CD, como confirmado pela rápida diminuição do nível IL6 após a remoção cirúrgica., Adicionalmente, a intervenção terapêutica dirigida ao IL6 proporciona benefícios sintomáticos, bem como clínicos.

a base fisiopatológica da Associação frequente de HHV8 na forma de CD associado à infecção pelo VIH é a produção de um homólogo viral da IL6. Pensa-se que o IL6 mediará alguns dos efeitos sinalizadores associados ao IL6 humano em CD. O vírus IL6 pode também induzir a secreção de VEGF, induzir reacções pró-inflamatórias, bem como induzir a proliferação de células plasmáticas e manifestações auto-imunes da doença.,que outras manifestações clínicas me podem ajudar a diagnosticar a doença de Castleman?para além dos sinais e sintomas típicos dos sintomas ou sinais CD, dermatológicos ou neurológicos, como acima descrito, podem estar presentes num terço dos doentes.que outros estudos laboratoriais adicionais podem ser encomendados?para além dos estudos laboratoriais acima descritos, não é necessário efectuar testes adicionais.qual é a prova?Castleman, B, Towne, VW. “Case records of the Massachusetts General Hospital; weekly clinicopatological exercise; founded by Richard C., Cabot”. N England J of Med. volume. 251. 1954. pp. 396-400. Gerard, L, Berezne, a, Galicier, L. “Prospective study of rituximab in quimioterapia-dependent human immunodeficiency virus associated multicentric Castleman’s disease; ANRS 117 Castleman B Trial”. J Clin Oncol. volume. 25. 2008. pp. 3350-3356.

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