vad varje läkare behöver veta:
introduktion
Castlemans sjukdom (CD) är en sällsynt, nonclonal lymfoproliferativ sjukdom. Det påverkar en enda lymfkörtel region (unicentric) eller kan påverka flera lymfkörtel områden inklusive hepatosplenomegali (multicentrisk).
även om exakt förekomst av CD i USA (USA) är okänd, rapporteras endast några hundra fall per år.,
Interleukin 6 (IL6) spelar en viktig roll i sjukdomens patofysiologi, symptomatologi och som ett potentiellt terapeutiskt mål.
typiska symptom på Castlemans sjukdom är trötthet, nattsvett, feber, samt aptitlöshet och vikt och är relaterade till hög serum IL6-nivå. Dessa symtom är dominerande presenterar funktioner samt symtom som påverkar patientens livskvalitet. Ytterligare symptomatologi kan bero på patientens immunbrist såväl som HIV-status; andra symtom är ofta de som är associerade med autoimmuna sjukdomar., Dessa inkluderar hemolytisk anemi, trombocytopeni, Anti-faktor VIII-antikroppar, ren erytrocytaplasi och myasthenia gravis.
den unicentriska CD-skivan presenterar som mediastinummassa i 60 till 75% av fallen, som livmoderhalsmassa i 15 till 20% och i mindre än 10% med buk-eller andra massor. Symtom är vanligtvis relaterade till området för lymfkörtelförstoring, vilket i ett klassiskt fall innefattar en stor mediastinal massa med lungsymptom eller palpabel cervikal lymfadenopati., Ett antal fall har rapporterats med mindre vanliga ställen för unicentrisk CD inklusive hud, nasofarynx, lungor samt intra-abdominal massa. Unicentrisk Castlemans sjukdom är mindre ofta förknippad med IL6-relaterade konstitutionella symptom som beskrivs ovan.
multicentrisk CD presenterar med generaliserad lymfadenopati och / eller hepatosplenomegali observerats hos över hälften av patienterna och är associerad med systemiska symtom som feber, nattsvett, trötthet och viktminskning., Mellan 20 och 30% patienter har olika former av hudskador inklusive icke-specifika utslag, hemangiomata, Kaposis sarkom som lesioner, psoriatiska typ lesioner, och pemphigus. En liknande andel patienter med neurologiska symtom inklusive perifer neuropati och i sällsynta allvarliga fall med framskriden sjukdom, kramper och cerebrovaskulär olycka. Hög vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) nivåer observerats i vissa fall av CD kan orsaka extravasation av vätska med utveckling av ödem, pleurautgjutning, och ascites.,
en mer aggressiv form av CD som observerats främst hos barn eller unga vuxna kan associeras med pemfigus och bronkiolit obliterans, vilket leder till progressiv snabb andningssvikt och hög sjukdomsrelaterad dödlighet.
Castlemans sjukdom och DIKTSYNDROM
CD är också en av funktionerna i POEMS syndrom som är associerat med endokrinopati, sklerotiska benskador, monoklonal gammopati av obestämd betydelse och neuropati.
det finns ett signifikant samband mellan CD och HIV och immunosuppression., CD utvecklas i denna inställning är ofta förknippas med humant herpesvirus 8 (hhv8) infektion.
diagnos
patologisk utvärdering av lymfkörtelbiopsi är nödvändig för diagnos. Det finns två grundläggande typer: hyalinkärltyp och plasmacytisk variant, med enstaka fall med blandad bild. I hyalina vaskulär typ av CD, lymfkörtelbiopsi visar angiofollicular hyperplasi med utarmade germinal center celler och med koncentrisk expansion av mantelzoner med små lymfocyter (lök hud utseende)., Patologin visar hyaliniserade blodkärl såväl som närvaro av follikulära dendritiska celler, men brist på plasmaceller. De ökade blodkärlen anses vara relaterade till produktion av VEGF, som produceras i närvaro av och genom förhöjd IL6. Follikulära celler ses i hyaline vaskulär CD express CD20 och CD5 men är inte klonal.
den plasmacytiska varianten av CD visar interfollikulär ökning av polyklonala plasmaceller. Lymfoidarkitekturen är relativt bevarad men det finns hyperplastiska folliklar., Den blandade typen av CD visar funktioner som representerar både hyalinkärltyp och plasmacytisk typ.
nittio procent av unicentrisk CD är hyalinkärl; medan 80 till 90% av multicentrisk CD är antingen plasmacytisk eller blandad typ.
ett mycket litet antal patienter, vanligtvis multicentrisk plasmacytisk variant, kan utvecklas till lymfom.
är du säker på att din patient har Castlemans sjukdom? Vad ska du förvänta dig att hitta?,
diagnosen Castlemans sjukdom bör förväntas hos patienter med lokaliserad lymfkörtelförstoring eller generaliserad lymfadenopati med typiska IL6-relaterade symtom inklusive feber, nattsvett, trötthet och viktminskning.
ytterligare symtom som beskrivits ovan kan inkludera de som beror på lokaliserad massa eller på grund av produktion av cytokiner (VEGF). Fysisk undersökning kommer huvudsakligen att visa närvaro av antingen lokaliserad eller generaliserad lymfadenopati., Patienterna kan också presentera dermatologiska eller neurologiska manifestationer av sjukdomen, eller med tecken och symtom i samband med autoimmuna störningar och/eller anemi, om sådana finns.
i allmänhet är tecknen och symtomen i samband med CD icke-specifika och är inte tillräckliga för att fastställa diagnosen. Det finns ingen enda patognomonisk presenterande funktion, och biopsi av lymfkörteln och histologisk bekräftelse är fortfarande det enda absoluta testet för diagnos. I ett antal situationer utförs undersökningarna för att utesluta andra tillstånd, särskilt maligna sjukdomar.,
akta dig för andra tillstånd som kan efterlikna Castlemans sjukdom:
differentialdiagnosen av CD är bred och innehåller störningar som överlappar med lymfadenopati, liksom patologiska fynd.
alla möjliga orsaker till lokaliserad eller generaliserad lymfadenopati bör betraktas som möjlig differentialdiagnos av CD. De första och främsta villkoren som ska uteslutas är de maligna störningarna, speciellt non-Hodgkins eller Hodgkins lymfom, eftersom dessa sjukdomar kräver en annan och specifik terapeutisk intervention., Ingen av laboratoriestudierna kan skilja maligna tillstånd från CD, och lymfkörtelbiopsi med lämplig histologisk, immunhistokemisk och molekylär analys är nödvändig för diagnos. Andra tillstånd i differentialdiagnos innefattar autoimmuna störningar, såsom reumatoid artrit och bindvävssjukdomar. Deras diagnos skulle också bero på både klinisk differentiering, liksom olika serologiska tester.,
den patologiska utvärderingen och differentialdiagnosen innefattar viktigast identifiering och differentiering av reaktiv lymfadenopati som observerats i ett antal sjukdomar. Detta inkluderar igen autoimmuna sjukdomar som bindvävssjukdomar och kollagenkärlsjukdomar, HIV och annan immunbristrelaterad lymfadenopati, liksom infektionsetiologier.
vilka individer är mest utsatta för att utveckla Castlemans sjukdom:
ingen specifik predisponeringsfunktion eller genetisk länk har fastställts för CD. Familjefall av CD har inte heller rapporterats., CD förekommer i en relativt yngre ålder med högsta incidens i mitten av trettiotalet till fyrtiotalet. Vissa samband med autoimmun sjukdom anses, huvudsakligen baserat på högre uttryck för IL6 under dessa förhållanden. Orsaks-och effektförhållandet mellan autoimmun sjukdom och CD är dock oklart. Det är möjligt att olika autoimmuna processer kan leda till högre IL6-produktion, med eventuell utveckling och/eller manifestation av CD. Å andra sidan kan IL6 som produceras av CD också inducera autoimmuna reaktioner.
patienter med HIV löper en ökad risk att utveckla CD., HIV-relaterad CD är associerad med hhv8-infektion, vilket anses vara ett predisponerande tillstånd för CD.
patienter med POEMS syndrom kan ha associerad CD i ett litet antal fall. Det är oklart huruvida CD är en del av och/eller en effekt av POEMS syndrom där högre cytokinnivåer observeras. Individer med DIKTSYNDROM och lymfadenopati måste dock utvärderas för möjligheten till CD.
vilka laboratorieundersökningar ska du beställa för att hjälpa till att göra diagnosen och hur ska du tolka resultaten?,
diagnos av CD är baserad på laboratorieundersökning, liksom patologisk utvärdering av lymfkörtelbiopsi.
de laboratorietester som krävs för diagnos, men ännu viktigare uppföljning av patienter med CD, inkluderar:
-
fullständigt blodtal
– speciellt för att upptäcka anemi och / eller trombocytos.
-
Kemi panel
– för att detektera hypoalbuminemi eller hypergammaglobulinemi.,
-
serumproteinelektrofores och kvantitativa immunoglobuliner
– för att utesluta monoklonalt protein och för att bekräfta förhöjda immunoglobulinnivåer av en eller flera typer (IGG, IGA och / eller IGM ).
-
Serum cytokin nivå av interleukin-6 krävs och VEGF är valfritt
– IL6 är förhöjd i plasmacytisk CD, medan det är endast sällan förhöjd i hyalin vaskulär CD.
-
markörer för akut fasreaktion
– CRP (C-reaktivt protein), fibrinogen, ferritin och ESR (erytrocytsedimenteringshastighet)., Alla dessa markörer är förhöjda hos majoriteten av patienterna, särskilt de med förhöjd IL6. Frånvaron av höjning av dessa markörer utesluter inte CD, men dess förening är frekvent och ger en av åtgärderna för att utvärdera svaret på behandlingen. Det är viktigt att veta att dessa markörer av inflammation kan höjas i ett antal andra tillstånd, inklusive autoimmuna störningar, inflammation och infektioner.,
-
virologiska studier, HIV och hhv8– serologi, med kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR)
– virologiska studier, HIV och hhv8-serologi, med kvantitativ PCR om indicerat krävs för att upprätta association och även direkt terapi.
-
immunologisk testning
– för att utvärdera för markörer av autoimmuna störningar, såväl som bindvävssjukdomar.
-
lymfkörtelbiopsi
– detta är det viktigaste av de tester som krävs för diagnos av CD., Fin nål aspiration av lymfkörtel är inte tillräcklig och en lymfkörtelbiopsi är viktigt att bekräfta diagnosen, samt identifiera subtyp. Hematoxylin och eosin (h och E) färgning och histologisk undersökning som visar någon av de egenskaper som beskrivs ovan för CD är tillräckliga för diagnos, men också för att utesluta andra maligna och/eller reaktiva processer som kan vara närvarande. Analysera biopsi för klonalitet genom immunoglobulin tung kedja gen ombildning krävs för att utesluta någon klonal sjukdom process.,
vilka avbildningsstudier (om några) kommer att vara till hjälp för att göra eller utesluta diagnosen Castlemans sjukdom?
datortomografi (CT) skanning av nacke, bröst, buk och bäcken är viktigt för både diagnostisera CD och att arrangera det mellan unicentrisk kontra multicentrisk sjukdom. CT-skanningen hjälper också till att identifiera förekomst av hepatosplenomegali.
Positron emission tomography-datortomografi (PET-CT) är också till hjälp eftersom lymfkörtlar från CD är positiva med låg SUV (Standard Upptagningsvärde)., Det hjälper till att skilja mellan lymfom och andra maligniteter, där lymfkörtlarna har mycket högre SUV.
om du bestämmer att patienten har Castlemans sjukdom, vilka terapier ska du inleda omedelbart?
allmänna överväganden
det terapeutiska beslutet att behandla CD beror främst på om patienten har unicentrisk eller multicentrisk sjukdom.
hos patienter med lokaliserad sjukdom, bekräftad med avbildningsmetoder, är resektion med total avlägsnande av massan eller lymfkörtlarna det bästa terapeutiska alternativet., Om massan är oåterkallelig på grund av dess läge och/eller storlek är för stor för fullständigt avlägsnande, antas ett tillvägagångssätt för att minska tumörens storlek med intervention före omprövning av kirurgisk ingrepp.
resektion är inte behandling av val för multicentrisk CD, eftersom fullständigt avlägsnande av alla Massor inte är möjligt och en systemisk behandling behövs., Det primära målet med att behandla multicentrisk CD är att ge lindring av de ofta försvagande symptomen i samband med denna form av CD, och det är också att uppnå en minskning av lymfkörtelstorlek, för att få direkt klinisk fördel. Ett antal systemiska terapier har utvärderats inklusive kemoterapeutiska kombinationer, steroider, några av de nya agenterna som talidomid och lenalidomid och biologiskt baserad terapi som riktar sig till IL6.,
behandlingsalternativ i första raden
de nuvarande behandlingsalternativen i första raden inkluderar användning av någon av de tre antikropparna: anti-IL6 eller anti-IL6-receptorn eller anti-CD20-monoklonal antikropp.
Anti-IL6 monoklonal antikropp utvärderades initialt i en enda patient med plasmacytisk variant av CD med signifikant och snabb förbättring av symptomatologi och laboratorieavvikelser, inklusive förbättring av anemi, albumin och markörer för inflammation som CRP. Denna patient genomgick slutligen kirurgisk resektion med långvarig remission.,
nyligen utvärderas en chimerisk monoklonal antikroppsinriktning IL6 (siltuximab) hos patienter med CD för att neutralisera humant IL6. Denna höga affinitetsantikropp har utvärderats hos 23 patienter vid eskalerande doser. Arton av de 23 patienterna uppnådde klinisk nytta med signifikant förbättring av symptomatologin, och hälften av patienterna visade objektiva radiologiska förbättringar. I denna studie uppnådde patienter som fick den högsta dosnivån alla kliniska fördelar, vilket tyder på dosberoende respons. I denna studie föregick kliniska svar de observerade radiologiska svaren., Vid den högsta dosnivån hade åtta av de 11 patienterna objektiv respons med hjälp av standardkriterier modifierade från Chesons kriterier.
en humaniserad Anti-IL6-receptormab (monoklonala antikroppar) tocilizumab (Actemra) utvecklades och undersöktes först i Japan i en fas II-studie på 28 patienter. Behandlingen gavs två gånger i veckan vid en dos på 8 mg/kg i 16 veckor, vid behov i en förlängningsfas. De flesta av patienterna i förlängningsfasen fick behandling vid 8 mg/kg varannan eller var fjärde vecka., Inom 16 veckor observerades snabb normalisering av markörer för inflammation som fibrinogen, CRP och ESR med förbättring av albumin samt hemoglobin och kroppsmassindex.
i denna studie observerades också signifikant minskning av lymfadenopati. Av 28 patienter inskrivna, 27 (96%) har fortsatt att få behandling i över 3 år med ihållande kliniska förbättringar; 11 av 15 patienter på steroider vid tidpunkten för diagnos, kunde också gå av steroider, eller minska dosen efter initiering av tocilizumab behandling. Tocilizumab är godkänt för behandling av CD i Japan.,
både tocilizumab och siltuximab tolereras väl med begränsad toxicitet såsom hyperlipidemi och kolesterol avvikelser som kräver noggrann övervakning. I båda studierna finns det vissa belägg för att en fortsatt behandling kan krävas, eftersom vissa av de patienter som avbröt behandlingen fick återfall. Undersökning för att bestämma rollen av underhållsbehandling och / eller mindre frekvent administrering av detta medel krävs för att fastställa det perfekta schemat för dessa medel.,
användning av antingen antikroppar är mest lämplig i multicentrisk CD, liksom för tillfällig patient med unicentrisk sjukdom som inte kan användas, på grund av storlek och/eller plats. Effekt och behov av att ha detekterbar IL6-nivå i serum för att den IL6-riktade antikroppen ska vara effektiv är för närvarande inte fastställd. Så även om det är fördelaktigt att använda monoklonala antikroppar riktade mot IL6 i de patienter där IL6 nivåerna är höga, i avsaknad av hög IL6, man kan också undersöka anti-IL6 baserade terapier.,
serumnivåerna av både IL6 och löslig IL6R ökar markant efter behandling med tocilizumab. Närvaro av gratis tocilizumab tyder på att lösliga IL6 Receptor (sIL6R) är mättade med tocilizumab och IL6 signalering är helt inskränkt. Man tror att ökningen av sIL6R kan bero på långvarig halveringstid för eliminering genom bildandet av ett tocilizumab/sIL6R immunkomplex. På grund av denna effekt på deras kinetik är övervakningsnivåerna för IL6 eller sIL6R inte till någon hjälp vid utvärdering av terapisvaret. Mätmarkörer av inflammation som CRP är dock fördelaktiga och rekommenderade.,
andra terapeutiska metoder
Rituximab (anti-CD20 mAb) har använts i ett litet antal patienter, enstaka fallstudier och små patientnummerstudier. Det används övervägande som ett enda medel, eller i vissa fall med steroider eller kemoterapi. Användning av rituximab i dessa studier har föreslagit signifikant effekt med minskning av tumörstorleken i de flesta fall.,
eftersom hyalinkärl-CD har övervägande av CD20-Uttryckande celler verkar rituximab vara effektivt; men i plasmacytisk variant av CD verkar effekten av rituximab vara begränsad, på grund av övervägande mogen plasmacellpopulation som är CD20-negativa. Rituximab bör övervägas hos patienter med unicentrisk CD som förbereds för kirurgisk ingrepp.
användning av steroider har rapporterats allmänt igen hos ett litet antal patienter och specifikt för att hantera akut förvärring av symptomatologi och/eller lymfkörtelstorlek., Högdos steroider tenderar att motverka både markörer för inflammation, vilket är den viktigaste drivspatologin i CD och dess symptomatologi. Dess immunosuppressiva effekter ger nytta när det gäller lymfkörtelstorlek. Ett antal fall som uppnår signifikant remission, och i vissa fall fullständig remission, har rapporterats med steroider. Men i de flesta fall har svaren varit kortlivade och så småningom utvecklas en tolerans. Med de associerade riskerna med biverkningar med steroider är dess användning nu begränsad specifikt med tillgången på antikroppsbaserade terapier.,
användning av kemoterapi i CD
ett antal kemoterapeutiska alternativ har också utvärderats. Dessa inkluderar användningen av Cytoxan med regimer som CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon), CVAD (cyklofosfamid, vinkristin, Adriamycin, dexametason), VAD (vinkristin, Adriamycin, dexametason) eller nukleosidanaloger. Återigen har kemoterapi inte varit extremt effektiv i denna inställning för långsiktig kontroll av sjukdomen och patienter med multicentrisk CD alltid återfall efter utnyttjande av dessa regimer., Med tillgången på antikroppsbaserad terapi har kemoterapiregimer haft en mer begränsad användning, vanligtvis vid fastställandet av återfall efter de första interventionerna.
strålbehandling som ett möjligt sätt att kontrollera unicentrisk CD har utvärderats, speciellt i fall där en minskning av tumörstorleken krävs för resektion av huvudmassan.
HIV-positiva patienter med multicentrisk CD kräver något annorlunda terapeutisk intervention. De är övervägande hhv8 positiva och drivs av uttryck av gener inklusive IL6 gener av viralt ursprung., Behandlingen för dessa patienter har utvärderats med hjälp av antivirala medel specifikt acyklovir / ganciklovir. Valganciklovir har använts som underhållsbehandling för att undertrycka HHV8-replikation hos patienter med CD. Studien av antivirala medel hos hhv8 / HIV-positiva patienter rekommenderas som en av de möjliga inledande interventionerna.Optimal behandling för HIV hos patienter med CD som använder högaktiv antiretroviral behandling (HAART) kan också ge fördelar med eller utan rituximab.,
anekdotiska fallstudier har rapporterat effektivitet av nya medel som används hos patienter med myelom såsom talidomid, lenalidomid och bortezomib, i CD. På samma sätt har en enstaka erfarenhet av användning av högdosbehandling och autolog transplantation också rapporterats med gynnsam effekt. Med tillgången på effektiva antikroppsbaserade terapier är användningen av sådana modaliteter reserverad för mycket extrema fall. Användning av bortezomib och lenalidomid måste utvärderas i större patientpopulationer för att bestämma dess effekt och roll vid behandling av CD.,
mer definitiva terapier?
Även om det inte finns några absoluta botande behandlingar för CD, i patienter med förhöjda IL6, den första agenten val kommer att vara anti-IL6 eller anti-IL6R antikropp.
hos patienter med normal IL6-nivå och med hyalinkärlsjukdom är rituximab det första medlet att välja.
i lokaliserad sjukdom kommer den mest definitiva behandlingen att vara kirurgisk avlägsnande av massan.
vilka andra terapier är till hjälp för att minska komplikationer?
inga specifika stödjande, förebyggande eller kompletterande behandlingar rekommenderas för CD för närvarande.,
vad ska du berätta för patienten och familjen om prognosen?
CD är en icke malign sjukdom med övergripande god prognos. Patienter med unicentrisk CD botas efter fullständig kirurgisk resektion med återkommande hos mycket enstaka patienter.
huvudmålet med behandlingen är att förbättra symtom och livskvalitet. De nuvarande antikroppsbaserade terapierna uppnår detta mål hos majoriteten av patienterna.
patienter skulle kräva minst en årlig uppföljning med laboratorieundersökning och avbildning under de första 3 till 5 åren.
”Tänk om” scenarier.,
om patienter får den beskrivna behandlingen för CD (kirurgi och/eller antikroppsbaserade terapier) och har kvarvarande symtomatisk sjukdom, kan andra, mindre vanliga metoder användas. Detta inkluderar användning av steroider, kemoterapi, talidomid och lenalidomid samt Velcade. Sällsynt användning av högdosbehandling med autolog transplantation har också rapporterats.
effektiviteten av behandlingen bedöms först genom symtomlindring, för det andra genom en förändring i förstorade lymfkörtlar, och slutligen genom en normalisering av laboratorieavvikelse., Om patienten inte har mätbar sjukdom kan laboratorieavvikelser användas som primär evalueringsmetod för svarsbedömning.
patofysiologi
IL6 spelar en central roll i patofysiologin hos CD via IL6-receptorn. Den ursprungliga misstanke om inblandning av IL6 tillhandahölls av IL6 transgena möss som utvecklade Castlemans-liknande syndrom med plasmacytos, splenomegali och förstorade lymfkörtlar. IL6 anses vara producerad av den förstorade lymfkörteln i CD, vilket bekräftas av snabb nedgång i IL6-nivån efter kirurgisk borttagning., Dessutom ger terapeutisk intervention riktad mot IL6 symptomatisk, såväl som klinisk, fördel.
den patofysiologiska grunden för den frekventa föreningen av HHV8 i form av CD associerad med HIV-infektion är produktionen av en viral homolog av IL6. IL6 antas förmedla några av de signaleringseffekter som är förknippade med humant IL6 i CD. Viral IL6 kan också inducera utsöndring av VEGF, inducera proinflammatoriska reaktioner, samt inducera proliferation av plasmaceller och autoimmuna manifestationer av sjukdomen.,
vilka andra kliniska manifestationer kan hjälpa mig att diagnostisera Castlemans sjukdom?
förutom de typiska tecknen och symtomen på CD kan dermatologiska eller neurologiska symtom eller tecken, som beskrivits ovan, förekomma hos en tredjedel av patienterna.
vilka andra ytterligare laboratorieundersökningar kan beställas?
förutom de ovan beskrivna laboratoriestudierna behöver inga ytterligare tester utföras.
vad är bevisen?
Castleman, B, Towne, VW. ”Case register över Massachusetts General Hospital; weekly clinicopatological övning; grundat av Richard C., Cabot”. N England J av Med. vol. 251. 1954. 396-400.
Gerard, L, Berezne, A, Galicier, L. ”prospektiv studie av rituximab i kemoterapiberoende humant immunbristvirus associerad multicentrisk Castleman sjukdom; ANRS 117 Castleman B studie”. J Clin Oncol. vol. 25. 2008. sid 3350-3356.
Beck, JT, Hsu, SM, Wijdenes, J. ”Brief report: lindring av systemiska manifestationer av Castlemans sjukdom genom monoklonal Anti-interleukin-6 antikropp”. N Engl J Med. vol. 330. 1994. 602-605.
Nishimoto, N, Honda, O, Sumikawa, H, Johkoh, T, Aozasa, K, Kanakura, Y., ”En långsiktig (5 år) hållbar effekt av Tocilizumab för multicentrisk Castlemans sjukdom och effekten på lungkomplikationer”. Blod.. 2007. 110
Frizzera, G, Peterson, BA, Bayrd, ED, Goldman, A. ”en systemisk lymfoproliferativ sjukdom med morfologiska egenskaper hos Castlemans sjukdom; kliniska fynd och klinikopatologiska korrelationer hos 15 patienter”. J Clin Oncol. vol. 3. 1985. sid 1202-1216.
Oksenhendler, e, Carcelain, g, Aoki, Y., ”Höga nivåer av humant herpesvirus 8 virusbelastning, human interleukin-6, interleukin-10, och C reaktivt protein korrelerar med exacerbation av multicentrisk Castleman sjukdom hos HIV-infekterade patienter”. Blod. vol. 96. 2000. sid 2069-2073.