A colpo d’occhio
La leucemia mielomonocitica cronica (CMML) è una neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa (MDS/MPN) in quanto condivide le caratteristiche sia della displasia che della neoplasia proliferativa. È caratterizzato da un aumento prolungato di monociti che non hanno alcuna causa reattiva nota. Sebbene molti casi mostrino displasia nella componente granulocitica del midollo osseo, altri casi di CMML possono mostrare solo caratteristiche proliferative.
La maggior parte dei pazienti presenta affaticamento, perdita di peso, sudorazione notturna e febbri., I pazienti hanno tipicamente un conteggio bianco aumentato (caratteristica di MPN), sebbene un sottoinsieme presenti con i leucociti normali o soltanto modestamente elevati. Anemia e trombocitopenia (caratteristiche MDS) sono comuni, così come epatomegalia e splenomegalia (caratteristiche MPN).
Quali test devo richiedere per confermare il mio Dx clinico? Inoltre, quali test di follow-up potrebbero essere utili?
Deve essere ordinato un esame emocromocitometrico completo (CBC) per confermare la monocitosi. Biopsia del midollo osseo e aspirato, cariotipo e fluorescente in ibridazione del sito (PESCE) per la fusione BCRABL devono essere utilizzati per confermare la diagnosi., La biopsia del midollo osseo è tipicamente ipercellulare con iperplasia mieloide, ipoplasia eritroide e displasia di granulociti, eritrociti e megacariociti. Sebbene la displasia non sia obbligatoria per una diagnosi di CMML, è evidente nella maggior parte dei pazienti alla presentazione.
La disgranulopoiesi può essere marcata, rendendo difficile la distinzione dei precursori mieloidi dai precursori monocitici senza l’uso di macchie citochimiche o immunoistochimica. La diseritropoiesi, compresi i sideroblasti anellati aumentati, può essere comune. I megacariociti sono piccoli e ipolobati o atipicamente lobati., Quasi un terzo dei pazienti presenta anche un aumento della fibrosi reticolina nel midollo osseo.
I blasti e i promontociti insieme devono comprendere meno del 20% delle cellule totali. Ci sono 2 sottocategorie di CMML in base alla percentuale di blasti e promontociti, che sono considerati blast-equivalenti in CMML. In CMML-2, i blasti e i promontociti sono il 5-19% delle cellule totali nel sangue o il 10-19% nel midollo. In CMML-1, i blasti e i promontociti comprendono meno del 5% delle cellule nel sangue e meno del 10% delle cellule nel midollo osseo.,
Citogenetica anomala sono rilevate in circa il 30% dei pazienti con CMML alla presentazione. Non esiste un singolo reperto citogenetico patognomonico nella CMML. I risultati citogenetici comuni nella CMML includono del20q, – Y, + 8, -7 e alterazioni cariotipiche complesse.
FISH per PDGFRß e BCRABL deve essere eseguito anche per escludere la neoplasia mieloide con eosinofilia e LMC.,/p>
CHE il 2008 criteri diagnostici per CMML includono:
Persistente sangue periferico monocitosi maggiore di 1.000 per microlitro
Nessuna evidenza di altri MPN associati traslocazioni, come BCRABL, PDGFRa, PDGFRß
a Meno di 20% di blasti (o blast equivalenti, come promonocytes) nel sangue e nel midollo osseo
Displasia in 1 o più mieloide lignaggi O la prova di una acquisita clonale o anomalia genetica molecolare E monocitosi per almeno 3 mesi senza reattiva causa identificata
Quali Altre Malattie Dovrebbe Essere Considerata e Come Faccio a Distinguere Tra di Loro?,
Ci sono molte cause di monocitosi reattiva che devono essere escluse prima di effettuare una diagnosi di CMML. La monocitosi può verificarsi in infezioni croniche (ad esempio, tubercolosi (TB), Listeria, sifilide, endocardite batterica subacuta), in condizioni autoimmuni/reumatologiche (ad esempio, disturbi del tessuto connettivo, sarcoidosi, celiachia, malattia infiammatoria intestinale, porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)) e come risposta a neoplasie ematologiche o non ematologiche. Queste condizioni reattive devono essere escluse prima di effettuare una diagnosi di CMML.,
La fusione ETV6-PDGFRß associata a t(5;12)(q31-33;p12) può causare una neoplasia mieloide con eosinofilia e marcata monocitosi. In passato, molti di questi casi sono stati diagnosticati come CMML con eosinofilia; tuttavia, secondo i nuovi criteri WHO 2008, questi sono meglio diagnosticati come ” neoplasia mieloide con anomalie PDGFRß.”
La leucemia mieloide cronica (LMC) con monocitosi può anche essere difficile da distinguere dalla CMML., Poiché i megacariociti nella CMML possono spesso apparire piccoli e monolobati, simili ai megacariociti nella LMC, e poiché la LMC con monocitosi è spesso associata alla variante p190 del gene di fusione BCRABL che può essere difficile da rilevare con la reazione a catena standard a base di polimerasi (PCR), si raccomanda FISH per BCRABL per escludere la LMC.
Naturalmente, la maggior parte delle traslocazioni BCRABL può essere vista dal cariotipo tradizionale come t(9;22), ma, se c’è una preoccupazione per una traslocazione criptica, il PESCE BCRABL è spesso più sensibile per la variante p190 rispetto alla PCR., Se viene rilevato il BCRABL, sia p190 che p210, la diagnosi più appropriata è la LMC e una diagnosi di CMML è preclusa, indipendentemente dal grado di monocitosi.
Quali risultati di laboratorio sono assolutamente confermativi?
Nessun test di laboratorio è assolutamente di conferma per CMML. Nei casi di eosinofilia, i riarrangiamenti delle subunità PDGFR o FGFR1 devono essere testati dai PESCI. Nei casi con displasia minima e caratteristiche di mieloproliferazione, deve essere valutato il PESCE per la fusione di BCRABL.
Quali test devo richiedere per confermare il mio Dx clinico?, Inoltre, quali test di follow-up potrebbero essere utili?
La citometria a flusso multicolore (MFC) può essere utile per rilevare l’espressione di marcatori atipici nella leucemia mielomonocitica cronica. Molti studi hanno mostrato maturazione monocitica atipica come rilevato da MFC in CMML, così come espressione marcatore atipica. In particolare, i monociti CMML mostrano spesso un’espressione aberrante di CD2, CD56 o sottoespressione per i tipici marcatori monocitici. Da notare, MFC spesso non riesce a distinguere tra monoblasti, promonociti e monociti displastici. La morfologia rimane il gold standard per questa distinzione.,
Le anomalie citogenetiche sono relativamente rare nella CMML che si verificano nel 25-35% dei casi. L’analisi molecolare mostra alcune mutazioni comuni con nessuna patognomonica:
Le mutazioni in ANR o KRAS si verificano in circa il 35% dei casi portando all’attivazione di proliferazione, vie anti-apoptotiche e differenziazione.
Una mutazione del gene per Runx1 (AML1), un fattore di trascrizione coinvolto nella regolazione dell’espressione genica di più geni importanti nell’emopoiesi, è mostrata nel 20-40% dei casi.
Mutazioni in TET2 si trovano in circa il 40% dei casi di CMML., Si ritiene che Tet2 sia un soppressore del tumore con un funzionamento preciso sconosciuto.
Mutazioni JAK2 si verificano in circa il 10% dei pazienti e mutazioni CBL nel 20%.
Sebbene si pensi che queste mutazioni si verifichino fino all ‘ 80% dei pazienti con CMML, non sono specifiche e sono raramente testate nei laboratori clinici per questo motivo.
Si consiglia un follow-up frequente per valutare la percentuale di blast nel midollo osseo, poiché la CMML mostra una propensione a trasformarsi in leucemia mieloide acuta (AML) in circa il 20% dei casi.
Qual è la prognosi per il disturbo?,
Nel complesso, i pazienti con CMML hanno una sopravvivenza globale mediana di 20-40 mesi con sottogruppi altamente eterogenei contenuti all’interno della diagnosi generale. Sono stati sviluppati diversi sistemi di punteggio per prevedere meglio quali pazienti faranno meglio o peggio. Nella maggior parte dei sistemi, anche il miglior gruppo di prognosi ha una sopravvivenza complessiva media tra 2 e 3 anni.
Nel sistema di punteggio prognostico MD Anderson per CMML, il sottogruppo con prognosi migliore ha mostrato una sopravvivenza globale mediana di 24 mesi, mentre il peggiore era a 5 mesi, con gruppi intermedi che cadevano a 15 e 8 mesi., I fattori prognostici poveri in questa analisi sono stati l’emoglobina inferiore a 12 g / dL, la linfocitosi superiore a 2.500/ microlitro, le cellule mieloidi immature circolanti e le esplosioni maggiori o uguali al 10% del midollo osseo.
Il sistema di punteggio di Dusseldorf si basa su emoglobina inferiore a 9 g/ dL, piastrine inferiori a 100.000 / microlitro, aumento della lattato deidrogenasi (LDH) e blasti del midollo osseo superiori al 5%.
Da notare, sebbene il miglior gruppo prognostico avesse una sopravvivenza mediana di oltre 90 mesi, solo il 6% dei pazienti è stato classificato in questo gruppo., Gli altri sottogruppi, che rappresentano il 94% dei pazienti, hanno mostrato tempi medi di sopravvivenza globale a 26 e 11 mesi. Negli altri principali sistemi di punteggio, l’aumento delle esplosioni, la diminuzione della funzione ematopoietica e l’aumento dell’LDH sono tutti fattori prognostici poveri e producono raggruppamenti simili di pazienti.
L’unica terapia curativa per la CMML è il trapianto allogenico di midollo osseo, sebbene vengano perseguiti nuovi approcci farmaceutici con inibitori RAS e inibitori della deacetilazione dell’istone.