Warum empirische Therapie?

Zusammenfassung

Warum empirische Therapie? Weil es funktioniert! Die empirische antimikrobielle Therapie ist ein vernünftiger, pragmatischer Ansatz, um die bedrohliche Bedrohung durch gramnegative Sepsis bei fieberhaften neutropenischen Krebspatienten zu begrenzen. Die empirische Behandlung okkulter Pilzinfektionen bei Patienten mit Neutropenie und anhaltendem Fieber ist trotz anfänglicher antimikrobieller Breitbandabdeckung wirksam, aber die Rolle der präventiven Behandlung bleibt bestehen.,

Einleitung

In den frühen 1960er Jahren war beobachtet worden, dass gramnegative Bakteriämie bei neutropenischen Patienten (meist infolge akuter Leukämie damals) eine überaus hohe Sterblichkeitsrate in der Größenordnung von 90% aufwies.1 Genauer gesagt wurde gezeigt, dass Sepsis aufgrund von Pseudomonas aeruginosa oder Escherichia coli in etwa der Hälfte der Fälle innerhalb von 48 h nach der ersten Blutkultur tödlich war.,2,3 Darüber hinaus wurde gezeigt, dass eine Infektion bei neutropenischen Patienten mit weniger offensichtlichen Anzeichen und Symptomen einer Infektion einhergeht und häufiger zu Bakteriämie führt.4 Die Schwierigkeit, Bakteriämie zu Beginn des Fiebers bei neutropenischen Patienten zu dokumentieren, führte zu der Idee, Breitbandantibiotika zu verabreichen, sobald sich Fieber entwickelte, ohne auf weitere klinische oder mikrobiologische Anzeichen einer Infektion zu warten. Schimpff et al.,5 behandelte Patienten, die nachweislich eine Infektion durch gramnegative Stäbchen empirisch mit Carbenicillin plus Gentamicin hatten, und beobachteten eine Erfolgsrate von 53%, was eine deutliche Verbesserung darstellte. Etwa zur gleichen Zeit, Klastersky et al.6 behandelte ähnliche Fälle mit gramnegativer Sepsis mit dem gleichen Regime und beobachtete auch eine günstige Reaktion in 67% der Fälle. Interessanterweise waren die Ansprechraten in beiden Studien optimal für Infektionen aufgrund von P. aeruginosa mit 14/21 (66%) bzw., Dies kann die hervorragende antimikrobielle Aktivität der Kombination von Carbenicillin und Gentamicin bei Infektionen durch P. aeruginosa widerspiegeln, was die häufige synergistische Aktivität dieser beiden Antibiotika in vitro widerspiegelt.6

Die Bedeutung des antimikrobiellen Synergismus für das Ergebnis von Infektionen bei neutropenischen Patienten wurde in vielen Studien nachgewiesen und wurde zur Hauptbegründung für die Kombinationstherapie von fieberhaften neutropenischen Patienten.7 In jüngerer Zeit wurde eine ähnliche Wirksamkeit der Monotherapie wie bei der Kombinationstherapie nachgewiesen.,8 Die Gründe für diese Beobachtung sind unklar und können mit der verbesserten intrinsischen Wirksamkeit von Antibiotika wie Piperacillin/Tazobactam, Ceftazidim, Cefepim oder den Carbapenemen gegenüber denen der vor 20 Jahren verwendeten Mittel zusammenhängen. Es ist auch möglich, dass sich unsere Praxis im Umgang mit fieberhaften neutropenischen Patienten geändert hat, so dass eine sofortige, frühere empirische Therapie zur Norm geworden ist. Eine wirksamere zytostatische Chemotherapie, die zu einer besseren Remission der Grunderkrankung führt, und möglicherweise auch die Verwendung von Mitteln, die die Granulopoese stimulieren, können dazu beigetragen haben., Daher kann die Notwendigkeit synergistischer Kombinationen von Antibiotika weniger wichtig sein als bisher. Dies wird durch die allgemeine Verringerung der Mortalitätsrate, die gramnegativen Infektionen bei neutropenischen Patienten zugeschrieben wird, unterstützt, die jetzt <20% beträgt. Dennoch ist gramnegative Bakteriämie immer noch mit einer 40% igen Mortalitätsrate bei einigen Gruppen von fieberhaften neutropenischen Patienten verbunden,9 und antimikrobieller Synergismus kann unter diesen Umständen immer noch wichtig sein.,

Infektionen durch grampositive Bakterien sind in den letzten zwei Jahrzehnten häufiger geworden und machen in vielen Instituten 50% der mikrobiologisch definierten Infektionen bei fieberhaften neutropenischen Patienten aus. Die meisten werden durch Staphylococcus epidermidis und andere Koagulase-negative Staphylokokken verursacht und es stellt sich die Frage, ob sie empirisch mit einem Glykopeptid bedeckt werden sollen oder ob Glykopeptide empirisch nur hinzugefügt werden sollten, nachdem das Fieber anhält, ohne dass eine Erklärung darauf hinweist, dass das anfängliche Regime fehlgeschlagen ist., Die Antwort auf diese Frage ist definitiv negativ, 10, 11 nicht zuletzt, weil Infektionen, die durch Koagulase-negative Staphylokokken verursacht werden, relativ indolent sind und die meisten erfolgreich behandelt werden können, wenn sie durch Blutkultur diagnostiziert werden. Orale Viridane Streptokokken, hauptsächlich die Streptococcus-Mitis-Gruppe, sind die zweithäufigste Ursache für Bakteriämie bei neutropenischen Patienten., Infektionen aufgrund dieser Bakterien können schwerwiegend sein, insbesondere bei Kindern,werden jedoch durch die für die empirische Therapie typischerweise verwendeten Breitbandantibiotika wie Piperacillin/Tazobactam, Ceftazidim, Cefepim, Imipenem und Meropenem ausreichend abgedeckt.,

Die Frage, ob eine empirische Therapie für nicht-bakteriämische Infektionen erforderlich ist, ist schwer zu beantworten, da eine mikrobiologisch definierte Infektion in <30% der empirisch behandelten Fälle nachgewiesen wird fieberhafte Neutropenie und ist schwer vorherzusagen, und doch reagiert die überwiegende Mehrheit der Fälle mit sofortiger Deferveszenz und klinischer Verbesserung, was darauf hindeutet, dass in den meisten Fällen eine okkulte bakterielle Infektion vorliegt.,12

Anhaltendes Fieber bei neutropenischen Patienten, das nicht auf die anfängliche empirische Therapie (oder deren nachfolgende Modifikation) anspricht, ist häufig mit einer okkulten Pilzinfektion verbunden; Tatsächlich könnte die Inzidenz einer Pilzinfektion unter diesen Umständen im Bereich von 30% liegen.13 Die empirische Therapie mit liposomalem Amphotericin B, Voriconazol oder Caspofungin ist mit einer mikrobiologisch dokumentierten Versagensrate von 7% verbunden, d.h., Pilzinfektionen trotz empirischer antimykotischer Therapie nachgewiesen; Dies deutet darauf hin, dass ∼75% der okkulten Pilzinfektionen, die mit anhaltendem Fieber und Neutropenie einhergehen, erfolgreich ausgerottet werden konnten.14 Diese günstigen Ergebnisse und die anerkannte Schwierigkeit, eine sofortige Diagnose einer Pilzinfektion bei neutropenischen Patienten zu erhalten, haben zu einer breiten Akzeptanz der empirischen antimykotischen Therapie geführt., Diese Praxis führt jedoch bei vielen Patienten zwangsläufig zu einer Überbehandlung mit teuren und/oder potenziell toxischen Arzneimitteln, und es wurde daher vorgeschlagen, dass persistent fieberhafte neutropenische Patienten nur bei Vorliegen klinischer Merkmale mit Antimykotika behandelt werden sollten, die nicht nur Fieber sind, die stark auf eine Pilzinfektion hindeuten. Dies ist der sogenannte präventive Ansatz.,15 Bisher gibt es keine eindeutigen Beweise dafür, dass die präventive antimykotische Therapie so sicher ist wie der empirische Ansatz, und tatsächlich scheint die einzige verfügbare kontrollierte Studie in die andere Richtung zu weisen.16

Obwohl die empirische antimikrobielle oder antimykotische Therapie noch nie in einer placebokontrollierten Studie getestet wurde (und dies wahrscheinlich nicht der Fall sein wird), gibt es starke Hinweise darauf, dass diese Praktiken für einen erheblichen Teil der fieberhaften neutropenischen Patienten lebensrettend sind., Ob die Anwendung einer empirischen Therapie durch adäquate Prophylaxe bei Patienten mit fieberhafter Neutropenie reduziert werden könnte, ist ein relevantes, wenn auch kontroverses Thema, das möglicherweise einer gut durchdachten klinischen Studie bedarf. Obwohl medizinischer Empirismus per Definition eine Negation der evidenzbasierten Medizin ist, kann dies der einzige Weg sein, die Komplikationen und Mortalität bei fieberhaften neutropenischen Patienten zu mildern, bis unser diagnostisches Armamentarium genauer und rechtzeitiger wird oder es sei denn, fieberhafte Neutropenie kann sicher verhindert werden.

Transparenzdeklarationen

Keine Deklarierung.,