Wachstumshormon-Releasing-Peptide und das Herz: secretagogues oder kardioprotectors?

Siehe Artikel von Iwase et al. in dieser Ausgabe.

Wachstumshormon (GH) und insulinähnlicher Wachstumsfaktor-1 (IGF-1) sind multifunktionale Hormone mit starken kardiotropen Wirkungen bei der pränatalen und postnatalen Herzentwicklung., Beweise aus Tier – und klinischen Studien haben die positiven Auswirkungen der GH-IGF-1-Achse auf Herzhypertrophie und kontraktile Funktion unter Bedingungen von GH-Mangel, Kardiomyopathie und Ischämie-Reperfusionsverletzung dokumentiert . Bei Ratten mit Herzinsuffizienz aufgrund von Myokardinfarkt erhöhten GH und IGF-1 das Herzzeitvolumen und verringerten den systemischen Gefäßwiderstand ., In jüngerer Zeit zeigte das Labor von Sussman, dass die herzspezifische Überexpression die dilatative Kardiomyopathie bei Tropomodulin-überexprimierenden transgenen Mäusen abschwächte und mit einer Normalisierung der linksventrikulären (LV) Masse, einer erhöhten Myozytenzahl und einem verbesserten LV −enddiastolischen Druck verbunden war, dp/dt und-dp/dt. Eine vorläufige, unkontrollierte klinische Studie mit sieben Patienten zeigte, dass GH die Myokardmasse und das Herzzeitvolumen sowie die ventrikuläre mechanische Arbeit verbesserte ., Eine spätere doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einer größeren Anzahl von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz aufgrund einer dilatativen Kardiomyopathie ergab jedoch, dass rekombinantes humanes GH die LV-Masse erhöhte, jedoch keine Verbesserung der LV-Funktion oder des klinischen Status aufwies . Diese widersprüchlichen Ergebnisse, zusammen mit einem Bericht über erhöhte Morbidität und Mortalität von hohen Dosen von GH bei kritisch kranken Patienten , hat zu einer Suche nach alternativen Behandlungsmodalitäten geführt.,

GH-Releasing Peptide (GHRP) sind eine heterogene Gruppe synthetischer Peptide, die als potente GH-Sekretagogen auf spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren im Hypothalamus und Hypophyse wirken. Kürzlich wurde gezeigt, dass das Myokard funktionelle GHRP-Rezeptoren exprimiert, die im Vergleich zu den Hypophysenrezeptoren unterschiedliche Bindungseigenschaften zu haben scheinen . Erste Studien von Locatelli et al. dokumentierte kardioprotektive Wirkungen des GHRP-Hexapeptids Hexarelin bei ischämischen Reperfusionsverletzungen bei aus hypophysektomierten Ratten isolierten Herzen. Tivesten et al., anschließend zeigte sich, dass eine zweiwöchige Behandlung mit Hexarelin und GH das Schlaganfallvolumen verbesserte und den gesamten peripheren Widerstand bei Ratten, die einem experimentellen Myokardinfarkt unterzogen wurden, verringerte. In Studien am Menschen erhöhte die akute Behandlung mit Hexarelin die LV-Ejektionsfraktion bei normalen und GH-defizienten Probanden, jedoch nicht bei schwerer dilatativer Kardiomyopathie . Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die sich einer Bypassoperation unterziehen, führte die akute Verabreichung von Hexarelin, jedoch nicht von rGH oder GH-Releasing-Hormon, zu einem raschen Anstieg der LV-Ejektionsfraktion, des Herzindex und des Herzzeitvolumens ., Obwohl diese Studien auf GH-unabhängige Wirkungen von Hexarelin hindeuten, waren in einigen Fällen die Wirkungen von Hexarelin und exogenem GH ähnlich und die Beziehung zwischen Hexarelin und Serumspiegeln von IGF-1 und GH war nicht vollständig definiert.

In einer in dieser Ausgabe veröffentlichten Studie Imazio et al. überzeugend zeigen, dass eine 4-wöchige Behandlung mit GHRP-6 LV-Dysfunktion und Dilatation bei dilatativen kardiomyopathischen Hamstern in Konzentrationen abschwächt, die keinen Einfluss auf die GH-und IGF-1-Spiegel im Serum hatten., Interessanterweise legen diese Studien nahe, dass GH und GHRP unterschiedliche molekulare Mechanismen hervorrufen können, da GH, aber nicht GHRP die Wanddicke und die Expression von atrialem natriuretischem Peptid, einem Marker für Hypertrophie, erhöht. Daher ist es möglich, dass GHRP inotrope Reaktionen ausübt, aber das hypertrophe Wachstum nicht beeinflusst. Unterstützung für diesen Begriff kommt aus einer aktuellen Studie von Xu et al. die Who berichtete, dass eine positive inotrope Wirkung von GHRP mit der Induktion biphasischer Ca2+ – Transienten in isolierten ventrikulären Myozyten von Neugeborenen und erwachsenen Ratten verbunden ist., Andererseits war die Fähigkeit von GHRP-6, einen plötzlichen Tod bei kardiomyopathischen Hunden zu verhindern, die einer akuten Myokardischämie ausgesetzt waren, mit einer erhöhten Wanddicke in der nicht-ischämischen Zone verbunden . Dennoch belegen diese Studien eindeutig eine kardioprotektive Rolle für GHRP, unabhängig von seiner Fähigkeit, eine GH-Sekretion hervorzurufen.

Über die zellulären Mechanismen, die diese kardioprotektiven Wirkungen von GHRP transduzieren, ist viel weniger bekannt. Mindestens zwei verschiedene Rezeptoren für dieses Peptid, GHS-R und der B-Typ-Scavenger-Rezeptor CD36, wurden im Myokard identifiziert ., GHS-R ist ein Gq-gekoppelter Rezeptor, der mit der Phospholipase-C-Aktivierung verknüpft ist und die Auswirkungen von GHRP auf Herz-Myozyten-Ca2+ – Transienten vermitteln kann . CD36, das exogenes GHRP bindet, aber nicht das endogene GH-Sekret Ghrelin, wird in Herzkranzgefäßen exprimiert und scheint sich an Proteinkinase C-und L-Ca2+ – Kanäle zu koppeln, um die Vasokonstriktion als Reaktion auf Hexarelin zu erhöhen . Eine erhöhte CD36-Expression kann auch die kardioprotektiven Wirkungen von Hexarelin nach Ischämie–Reperfusion bei hypophysektomierten Ratten erklären ., Andererseits hemmen Ghrelin und des-Acyl Ghrelin, die nicht an GHS-R binden, die Herzmyozyten – und Endothelzellapoptose über ERK1/2-und PI 3-Kinase-abhängige Mechanismen . Daher ist es wahrscheinlich, dass beide Rezeptorsubtypen zu den kardialen Wirkungen von GHRP beitragen. Weitere Studien sind erforderlich, um die zellulären Signalwege, die von jedem Rezeptor aktiviert werden, und ihre genaue Rolle bei den kardioprotektiven Wirkungen von GHRP aufzuklären.