In den letzten Jahren hat sich die Idee der Gentherapie als Modalität bei der Behandlung anderer Krankheiten als genetisch vererbte, monogene Störungen durchgesetzt. Dies zeigt sich insbesondere im Bereich der Onkologie, wo derzeit mehr als 100 klinische Studien weltweit zugelassen sind., Dieser Bericht wird einige der aufregenden Fortschritte zusammenfassen, die kürzlich in Bezug auf die Bereitstellung potenziell therapeutischer Gene an Tumorstellen und die Regulierung ihrer Expression innerhalb der Tumormikroumgebung erzielt wurden. Um maligne Zellen gezielt anzusprechen und gleichzeitig normales Gewebe zu schonen, muss die Krebsgentherapie eine hochselektive Genabgabe mit einer hochspezifischen Genexpression, einer spezifischen Genproduktaktivität und möglicherweise einer spezifischen Arzneimittelaktivierung kombinieren., Obwohl die effiziente Abgabe von DNA an Tumorstellen nach wie vor eine gewaltige Aufgabe darstellt, wurden in den letzten Jahren sowohl virale (Retrovirus, Adenovirus, Adeno-assoziiertes Virus) als auch nichtvirale (Liposomen, Genexpression, Injektion) Methoden eingesetzt. In diesem Bericht wird der Schwerpunkt eher auf einer gezielten als auf einer hocheffizienten Lieferung liegen, obwohl diese in Zukunft für eine wirksame Therapie kombiniert werden müssten., Bisher wurde die Abgabe auf tumorspezifische und gewebespezifische Antigene wie epithelialen Wachstumsfaktorrezeptor, c-Kit-Rezeptor und Folatrezeptor abzielen, und diese werden in einigen Details beschrieben werden. Um die Spezifität und Sicherheit der Gentherapie weiter zu erhöhen, muss die Expression des therapeutischen Gens innerhalb des Zielgewebes streng kontrolliert werden. Die gezielte Genexpression wurde unter Verwendung gewebespezifischer Promotoren (Brust -, Prostata-und melanomspezifischer Promotoren) und krankheitsspezifischer Promotoren (karzinoembryonales Antigen, HER-2/neu, Myc-Max response elements, DF3/MUC) analysiert., Alternativ könnte die Expression extern unter Verwendung strahlungsinduzierter Promotoren oder Tetracyclin-responsiver Elemente reguliert werden. Eine weitere neuartige Möglichkeit, die diskutiert wird, ist die Regulation therapeutischer Genprodukte durch tumorspezifisches Genspleißen. Die Genexpression könnte auch auf Bedingungen abzielen, die für die Tumormikroumgebung spezifisch sind, wie Glukoseentzug und Hypoxie. Wir haben uns auf die Hypoxie-gezielte Genexpression konzentriert und dieser Bericht wird unsere Fortschritte im Detail diskutieren., Chronische Hypoxie tritt in Gewebe auf, das mehr als 100-200 Mikrometer von einer funktionellen Blutversorgung entfernt ist. Bei soliden Tumoren ist Hypoxie weit verbreitet, sowohl weil Krebszellen produktiver sind als die eindringenden Endothelzellen, aus denen die Blutgefäße bestehen, als auch weil die neu gebildete Blutversorgung unorganisiert ist. Messungen des Sauerstoffpartialdrucks in Tumoren der Patienten zeigten einen hohen Prozentsatz schwerer Hypoxie (weniger als 2,5 mmHg), Werte, die im normalen Gewebe nicht beobachtet wurden., Dies ist ein großes Problem bei der Behandlung von Krebs, da hypoxische Zellen gegen Strahlentherapie und häufig gegen Chemotherapie resistent sind. Schwere Hypoxie ist jedoch auch eine für Tumore spezifische physiologische Erkrankung, die sie zu einem potenziell ausnutzbaren Ziel macht. Wir haben Hypoxie Response Elements (HRE) verwendet, die aus dem sauerstoffregulierten Phosphoglyceratkinase-Gen stammen, um die Genexpression in menschlichen Tumorzellen in vitro und in experimentellen Tumoren zu kontrollieren. Die Liste der Gene, die zur Behandlung von Krebs in Betracht gezogen wurden, ist umfangreich., Es enthält Zytokine und costimulatorische Zelloberflächenmoleküle, die eine wirksame systemische Immunantwort gegen Tumorantigene induzieren sollen, die sich sonst nicht entwickeln würden. Weitere erfinderische Strategien umfassen die Verwendung von intern exprimierten Antikörpern gegen onkogene Proteine (Intrabodies) und die Verwendung von Antisense-Technologie (Antisense-Oligonukleotide, Antigene und Ribozyme). Dieser Bericht wird sich mehr auf neuartige Gene konzentrieren, die für Prodrug-aktivierende Enzyme kodieren, sogenannte Suizidgene (Herpes-simplex-Virus-Thymidinkinase, Escherichia coli-Nitroreduktase, E., (ABSTRACT TRUNCATED)