SCHILDDRÜSENFUNKTION BEI FRÜHEM UND SPÄTEM ALKOHOLENTZUG: BEZIEHUNG ZU AGGRESSION, FAMILIENANAMNESE UND BEGINN VON ALKOHOLISMUS

Körperlich und geistig gesunde Männer (n = 28; Durchschnittsalter ± SD: 38.31 ± 9.26 Jahre, Bereich: 20-55), die von Freiwilligen und Krankenhauspersonal rekrutiert wurden, nahmen an der Studie als Kontrollen teil., Die Ausschlusskriterien für die Kontrollen waren die gleichen wie die Kriterien für Patienten sowie eine Vorgeschichte von Alkohol – oder Drogenkonsumstörungen bei sich selbst oder seiner Familie.

Derselbe Psychiater wählte die Patienten und Kontrollen aus, führte körperliche und psychiatrische Untersuchungen durch und bewertete die Ergebnisse der biochemischen Labortests. Patienten und Kontrollen waren alle Raucher. Die Patienten blieben während der gesamten Dauer der Studie im Krankenhaus und die gleichen Autoren führten die Nachuntersuchungen durch (E. E. und S. O.).,

Diese Studie wurde gemäß der Helsinki-Erklärung der Weltärztekammer durchgeführt und von der örtlichen Ethikkommission genehmigt. Die schriftliche Einwilligung wurde von jedem Patienten nach der Beschreibung der Studie eingeholt.

Während der Entgiftung erhielten die Patienten diazepam (mittlere Dosis ± SD: 40.83 ± 16.13 mg/Tag, Bereich: 15-90) und Multivitamine für bis zu 3 Wochen. Die Patienten nahmen keine zusätzlichen Medikamente oder nicht-medikamentösen Therapien ein.

Psychometrische Tests wurden am achten Tag der Aufnahme durchgeführt., Der Schweregrad der klinischen Symptomatik einer Depression wurde anhand der Montgomery–Asberg Depression Rating Scale (MADRS) (Montgomery und Asberg, 1979) beurteilt, und drei Patienten, die ≥15 bei MADRS erzielten, wurden ausgeschlossen. Zu Beginn wurden 42 Patienten in die Studie einbezogen. Der Michigan Alcoholism Screen Test (MAST) (Selzer, 1971) wurde durchgeführt, um die Schwere des Alkoholismus zu beurteilen. Der Schweregrad des Entzugs wurde unter Verwendung der Clinical Institute Entzugsprüfung für Alkohol (CIWA-A) (Sullivan et al.,, 1991) jede Woche wurde die Behandlungsdosis und-dauer gemäß dieser Skala und klinischer Symptomatik angepasst. Die Brown–Goodwin Assessment for Life History of Aggression (BG) (Brown et al., 1981) und das Buss–Durkee-Inventar (Buss und Durkee, 1957) zur Messung des Vorhandenseins aggressiver Tendenzen wurden auf Patienten und Kontrollen angewendet. Dies beinhaltet Fragen zu Verhaltenskategorien: Disziplinprobleme in der Armee und bei der Arbeit, Übergriffe auf Menschen, Sachschäden, Inhaftierung aufgrund von Angriffen und anderen Verbrechen sowie Verbrechen, die nicht zur Inhaftierung geführt haben., Patienten mit einem BG-Score von ≥8 wurden als „hochaggressive Patienten“ angesehen (Buydens-Branchey und Branchey, 1992) (n = 17). Die Patienten, die erzielt <8 in dieser Größenordnung waren in den „low-aggression-Gruppe“ (n = 22). Je nach familiärer Alkoholismusgeschichte wurden die Patienten in zwei Gruppen eingeteilt; Familienanamnese-positiv (in Bezug auf Verwandte ersten Grades und zweiten Grades mit Alkoholismus) (n = 17) und Familienanamnese-negativ (n = 22)., Darüber hinaus wurden die Patienten hinsichtlich des Alters des Beginns des Alkoholismus wie folgt getrennt: „früh einsetzender“ (25 Jahre oder früher) (n = 31) und „spät einsetzender“ (nach 25 Jahren) (n = 8) (Varma et al., 1994; Wetterling et al., 2003).

Die Serumspiegel von fT3, fT4 und TSH wurden im frühen (einen Tag nach Beendigung) Entzug bei allen Patienten und im späten (28. Blutproben für Schilddrüsenhormone wurden mit einem Katheter entnommen, der um 07:00 Uhr nach einem nächtlichen Fasten in die Vena Antecubital eingeführt wurde., Das abgetrennte Serum wurde bis zur Analyse bei -70°C gelagert. Die fT3-und fT4-Serumkonzentrationen wurden mit Radioimmunoassay-Kits (RIAZENcoFT3 und RIAZENcoFT4, Belgien) analysiert. Die Sensitivitätswerte betrugen 0,85 pg/ml für fT3 und 1,3 pg / ml für fT4. Die Intra-Assay-und Inter-Assay-Variationskoeffizienten betrugen 2,7% für den Mittelwert von 3,7 ± 0,1 pg/ml und 8,3% für den Mittelwert von 3,6 ± 0,3 für fT3 und 3,7% für den Mittelwert von 10,7 ± 0,4 pg / ml und 4,5% für den Mittelwert von 11,1 ± 0,5 für fT4. Die Serum-TSH-Konzentration wurde mit immunoradiometrischen Assay-Kits (IRMA) (BioSource TSH-IRMA, Belgien) mit einer Empfindlichkeit von 0 analysiert.,025 µIU / ml und intra-Assay und inter-assay koeffizienten der variation 1,4% für Mittelwert von 1,82 ± 0,03 und 4,1% für mittelwert von 1,34 ± 0,06, beziehungsweise. Die Variationskoeffizienten wurden gemäß Prospekt des Assayherstellers ermittelt.

Statistische Analyse

Die Verteilungen aller Variablen wurden durch Kolmogorov–Smirnov-Test überprüft. Wenn die Variablen hatten abnorme Verteilung oder geringere Anzahl von Fächern, die Vergleiche erfolgten mit nicht-parametrische tests. Parametrische Tests wurden unter anderen Bedingungen durchgeführt., Unabhängige Proben t-test und Mann–Whitney-U-test wurden verwendet, um zu vergleichen, Variablen zwischen den Gruppen. Paired samples t-und Wilcoxon-tests wurden durchgeführt, während der Vergleich der Variablen innerhalb der Gruppen. Die gleichen tests wurden durchgeführt, um zu vergleichen, Variablen innerhalb und zwischen den Gruppen nach Aggressivität, Beginn Alter von Alkoholismus, und die Anwesenheit der Familie Alkoholismus Geschichte. Zusätzlich wurde der Vergleich der Verteilung dieser Gruppen in Relation zueinander mittels χ2-Test analysiert., Um die Beziehungen zwischen Hormonwerten und klinischen und demographischen Variablen bei Patienten zu untersuchen, wurden der nichtparametrische Spearman-Rangkorrelationstest (für abnormale Verteilungsvariablen) und der Pearson-Korrelationstest (für Normalverteilungsvariablen) durchgeführt.

ERGEBNISSE

Bewertung aller Patienten

Es gab keine signifikanten Altersunterschiede zwischen den Patienten und den Kontrollen. Die BG–und Buss-Durkee-Werte der Patienten waren höher als die der Kontrollen (Tabelle 1).,

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Schilddrüsenhormonen der Kontrollen und Patienten mit frühem Entzug festgestellt. Die fT3-und fT4-Serumspiegel waren bei den Patienten mit Spätentzug signifikant niedriger als bei den Kontrollen (t = 4.58, P < 0.05; t = 2.48, P < 0.05). Aber Serum-TSH-Werte der Kontrollen und Patienten im späten Entzug waren ähnlich., Wenn Veränderungen der Hormonspiegel während des gesamten Entzugs bei den Patienten untersucht wurden, wurde festgestellt, dass die fT3-und fT4-Spiegel im Serum gegen den späten Entzug abnahmen (t = 2.11, P < 0.05; t = 3.47, P < 0.05) (Tabelle 2).

Die Patienten wurden in zwei Gruppen in Bezug auf Aggressionsniveau, Beginnsalter des Alkoholismus und Vorhandensein von familiärer Alkoholismusgeschichte eingeteilt. Kreuztabellen (Tabellen 3-5) zeigen die Verteilung dieser Gruppen zueinander. Es wurden keine statistisch signifikanten Beziehungen gesehen.,

Effect of aggression

High-aggression and low-aggression groups of patients were evaluated separately., Es war kein Unterschied zwischen den Hormonspiegel der high-aggression und low-aggression Gruppen in der frühen Rückzug. Im späten Entzug war der fT3-Spiegel der Patienten im Serum jedoch niedriger als bei Kontrollen sowohl in Gruppen mit niedriger Aggression als auch mit hoher Aggression (Z = 2.05, P < 0.05; Z = 4.21, P < 0.05). Der fT4-Spiegel im Serum war nur in der Gruppe mit hoher Aggression niedriger (Z = 2.10, P < 0.05)., Bei der Auswertung, um zu überprüfen, ob während des gesamten Entzugs eine Veränderung auftrat, wurde festgestellt, dass die fT3-und fT4-Serumspiegel im späten Entzug nur in der Gruppe mit hoher Aggression abnahmen (Z = 1.96, P < 0.05; Z = 2.20, P < 0.05). In der Gruppe mit geringer Aggression gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Hormonspiegeln bei frühen und späten Entnahmen (Tabelle 6).

Wirkung von Alter bei erstmanifestation

Early-onset und late-onset-Patienten waren im Vergleich mit einander und mit den Kontrollen., Es gab signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen in der frühe oder späte Rücknahme. Obwohl in der frühen Entzugshormonspiegel beider Patientengruppen und Kontrollen waren ähnlich, in der späten Entzugsserum fT3 und fT4 Ebenen der Patienten waren niedriger als die Kontrollen nur in der früh einsetzenden Patientengruppe (t = 4,62, P < 0,05; t = 2,26, P < 0,05; beziehungsweise)., Wenn die Veränderung der Hormonspiegel während des Entzugs bei früh einsetzenden und spät einsetzenden Patienten separat untersucht wurde, hatten sich die fT3-und fT4-Spiegel von früh einsetzenden Patienten im späten Entzug verringert (t = 2.15, P < 0.05; t = 2.84, P < 0.05; jeweils) (Tabelle 7).,

Auswirkung der Familienanamnese

Korrelationen bei Patienten

DISKUSSION

Die Hauptergebnisse der Studie sind: (i) Während fT3-und fT4-Spiegel im frühen Entzug normal waren, waren sie im späten Entzug niedriger als die von Kontrollen und Patienten im frühen Entzug, (ii) bei Patienten mit hoher Aggression, bei Patienten mit frühem Beginn und in der Familienanamnese-negativen Patienten waren fT3-und fT4-Spiegel im späten Entzug niedriger im Vergleich zu denen von Kontrollen und Patienten mit frühem Entzug.,

Verminderte Schilddrüsenhormone können auf die Schädigung der Schilddrüse oder auf Veränderungen der HPT-Achse auf Hypophysenebene zurückzuführen sein, die durch chronischen Alkoholkonsum verursacht werden. Eine Ultraschalluntersuchung hat bei alkoholabhängigen Patienten eine signifikante Verringerung des Schilddrüsenvolumens gezeigt (Hegedüs, 1984). Eine Post-Mortem-Autopsie-Studie hat ein verringertes Schilddrüsenvolumen bei Alkoholikern festgestellt, und dieser Schaden war mit der Dauer eines übermäßigen Alkoholkonsums und dosisabhängig verbunden (Hegedüs et al., 1988). Diese Studien legen nahe, dass Alkohol eine direkte toxische Wirkung auf die Schilddrüse haben kann., Darüber hinaus gibt es einige Studien, die über eine Schilddrüsenfunktionsstörung beim späten Entzug (20 Tage) berichten (Sudha et al., 1995) und während der Langzeitabstinenz (Mittelwert 5,8 ± 1,1 Jahre) (Loosen et al., 1983).

In Bezug auf eine mögliche Alkoholbeeinträchtigung der HPT-Achse auf Hypophysen-oder Hypothalamusebene schlagen einige Autoren vor, dass chronischer Alkoholkonsum zu einem Anstieg der TRH führen kann, der zu einer Herunterregulierung der Hypophysen-TRH-Rezeptoren führen kann und wiederum zu einer verringerten TSH-Reaktion auf TRH und zu einem verringerten Schilddrüsenhormonspiegel (Zoeller et al., 1996; Hermann et al.,, 2002).

Die kritische Frage in der vorliegenden Studie ist, warum die Schilddrüsenhormone beim frühen Entzug (erster Tag) normal sind. Mehrere frühere Studien haben auch über normale freie Schilddrüsenhormonspiegel bei akutem Entzug berichtet (Geurts et al., 1981; Pienaar et al., 1995; Heinz et al., 1996). Die Ursache für normale Hormonspiegel bei frühem Entzug kann eine vorübergehende norepinephrinerge Überaktivität während des akuten Entzugs sein, da die Hyperaktivität von Norepinephrin zu einer Erhöhung der Schilddrüsenhormone führt (Linnoila et al., 1987; Turakulov und Burikhanov, 1993)., Daher können Schilddrüsenhormone aufgrund einer erhöhten noradrenalinergen Aktivität während des frühen Entzugs vorübergehend auf ein normales Niveau ansteigen und im späten Entzug wieder abnehmen. In der Tat haben einige Studien eine Abnahme der Schilddrüsenhormone während des aktiven Alkoholkonsums bei Ratten festgestellt (Mason et al., 1988; Rasmussen, 2003). Wir können diese Erklärung jedoch nicht nur anhand unserer Ergebnisse beanspruchen, da wir den Hormonspiegel während des aktiven Alkoholkonsums nicht gemessen haben.,

Eine weitere Erklärung für reduzierte Schilddrüsenhormone während des späten Alkoholentzugs ist, dass eine subklinische Abnahme der Schilddrüsenhormone ein Merkmalsmarker für Alkoholabhängigkeit sein kann, dh vor dem aktiven Alkoholkonsum. Loosen et al. (1983) haben auch Jahre nach Alkoholabbruch verminderte Schilddrüsenwerte festgestellt. Einige Studien haben gezeigt, dass eine abnormale TSH-Reaktion im TRH-Test auch einige Jahre nach Alkoholabbruch anhält (Marchesi et al., 1992; Loosen et al., 1983). Ebenso Casacchia et al. (1985) (abstinent von Alkohol >20 Tage), Pienaar et al., (1995) (abstinent für 5-8 Wochen) und Muller et al. (1989) (nach mehreren Wochen Nüchternheit) zeigten im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine abgestumpfte TSH-Reaktion auf TRH.

Im Gegensatz zu den oben genannten Befunden sind Befunde, die darauf hindeuten, dass ein reduzierter Schilddrüsenhormonspiegel bei Alkoholikern ein Zustandsmarker ist, der eher auf einen akuten Entzug als auf ein Merkmalsmerkmal beschränkt ist. Der Schilddrüsenhormonspiegel war bei akutem Entzug niedriger und normalisierte sich bei spätem Entzug in einigen Studien wieder (Geurts et al., 1981; Baumgartner et al., 1994; Heinz et al., 1996)., In anderen Studien wurde eine abgestumpfte TSH-Reaktion auf TRH bei akutem Entzug festgestellt und verschwand in der ersten Woche der Abstinenz (Valimaki et al., 1984) oder nach >2 Jahren Abstinenz (Pienaar et al., 1995). Ursachen für Unterschiede zwischen unserem Befund und diesen Befunden in der Literatur könnten sein, dass Patientenpopulationen dieser Studien einen geringeren Schweregrad des Alkoholismus aufwiesen als unsere Patientenpopulation.

Aggression

Das andere Hauptergebnis unserer Studie ist, dass die fT3-und fT4-Spiegel im späten Entzug bei Patienten mit hoher Aggression niedriger waren als bei gesunden Männern., Es scheint, dass die Abnahme des Schilddrüsenhormonspiegels ein anhaltendes Merkmal sein könnte, insbesondere bei hochaggressiven Alkoholikern.

Ähnlich wie bei Cloninger-Typ-II-Patienten (Cloninger et al., 1981) Patienten mit hoher Aggression neigen wahrscheinlich zu einer schwereren Form der Alkoholabhängigkeit und zum Konsum der größeren Menge Alkohol. Daher kann eine Schilddrüsenfunktionsstörung bei hochaggressiven Patienten auf größere Mengen konsumierten Alkohols zurückzuführen sein. In der Tat hat sich gezeigt, dass eine Schilddrüsenfunktionsstörung bei Alkoholikern dosisabhängig ist (Hegedüs et al.,, 1988), und Patienten mit Typ-II-Alkoholismus haben einen gestörten Schilddrüsenhormonstatus als reine Alkoholabhängige (Stalenheim et al., 1998). Darüber hinaus stellten wir fest, dass es eine positive Korrelation zwischen dem Schweregrad von Alkoholismus und Aggression gab und der fT3-Spiegel im Serum mit zunehmendem Schweregrad von Alkoholismus und Aggression abnahm. Diese Ergebnisse unterstützen die Idee, dass die Intensität der Alkoholabhängigkeit bei aggressiven Alkoholikern höher ist und dass die Unterfunktion der Schilddrüse eine Folge des starken Alkoholkonsums sein kann.,

Andererseits kann es sein, dass vermindertes Schilddrüsenhormon eher mit Aggression selbst als mit Alkohol zusammenhängt. Lavender et al. (1987) zeigten, dass delinquente Jungen signifikant höhere Serum-T3-Spiegel aufweisen als normale Schüler. In einer Langzeit-Follow-up-Studie wurden Serum-T3-Spiegel signifikant mit Kriminalität assoziiert gefunden (Alm et al., 1996). Bei jungen Patienten mit Verhaltensstörungen wurde über hohe fT3-Spiegel berichtet (Dimitrieva et al., 2001). Diese Studien scheinen zu zeigen, dass erhöhte und nicht verminderte Schilddrüsenhormone mit Aggression in Verbindung gebracht werden können., Dennoch Stalenheim et al. (1998, 2004) fanden heraus, dass ein hoher Serum-T3-Spiegel und ein niedriger Serum-T4-Spiegel mit Kriminalität, Psychopathie und antisozialem Verhalten zusammenhängen. Daher ist es schwierig zu befürworten, dass ein vermindertes Schilddrüsenhormon mit Aggressionen aus unseren Daten zusammenhängt.

Beginnsalter

Ähnlich wie bei Patienten mit hoher Aggression stellten wir fest, dass Patienten mit früherem Beginn des Alkoholismus einen niedrigen freien Schilddrüsenhormonspiegel im späten Entzug aufwiesen. Es kann eine Folge der toxischen Wirkung der langen Dauer des Alkoholkonsums auf die Schilddrüse sein., Dementsprechend fanden wir auch, dass Serum fT3-Spiegel reduziert als Dauer des Alkoholkonsums erhöht. Alkoholiker mit langer Krankheitsdauer zeigen eine größere Fibrose in der Schilddrüse als Patienten mit kurzer Vorgeschichte (Hegedüs et al., 1988). Sellman und Joyce (1992) stellten fest, dass Patienten mit abgestumpftem TSH-Ansprechen auf TRH eher einen früheren Beginn von Alkoholismus hatten und in der Vergangenheit kürzere alkoholische Remissionen hatten., Es scheint, dass eine lange Dauer des Alkoholkonsums und/oder ein früher Beginn des Alkoholismus eher mit einer Funktionsstörung der Schilddrüse als mit einer kurzen Dauer des Alkoholkonsums und / oder einem späten Beginn des Alkoholismus zusammenhängt.

Familiengeschichte

Es ist wenig darüber bekannt, wie Familienalkoholismus die Schilddrüsenfunktion bei Alkoholikern oder gesunden Menschen beeinflusst. In unserer Studie hatte die Familienanamnese-negative Gruppe niedrigere fT3 – und fT4-Spiegel im Serum im späten Entzug im Vergleich zu denen der Kontrollen. In der Familienanamnese-positiven Gruppe war nur der fT3-Spiegel im späten Entzug niedriger als der der Kontrollen., Es scheint, dass die Unterfunktion der Schilddrüse in der Familiengeschichte offensichtlicher ist-negative Patienten in der vorliegenden Studie. Frühere Studien haben ein umstrittenes Ergebnis berichtet, so dass sich Familienanamnese-positive junge Männer nicht von Familienanamnese-negativer Gruppe in ihren Ausgangsniveaus von Schilddrüsenhormonen unterschieden (Garbutt et al., 1995), und eine abgestumpfte TSH-Reaktion war nicht mit der Familienanamnese von Alkoholismus bei alkoholischen Männern verbunden, die mindestens 4 Wochen lang abstinent waren (Sellman und Joyce, 1992). Pienaar et al., (1995) berichtete, dass Alkoholiker, die 5-8 Wochen lang mit Alkoholismus in der Familienanamnese abstinent waren, signifikant niedrigere TSH-Ansprechwerte aufwiesen als diejenigen ohne Familienanamnese. Unser Befund, dass die in der Familiengeschichte negative Gruppe niedrigere Serum-Schilddrüsenspiegel aufwies, stimmt nicht mit den Ergebnissen der Literatur überein.

Wirkung von Benzodiazepinen. Unsere Feststellung, dass die Schilddrüsenhormone im späten Entzug niedrig waren, könnte auf die Behandlung mit Benzodiazepin zurückzuführen sein. Balon et al. (1991) berichtete, dass die Behandlung mit Diazepam bei Patienten mit Panikstörung zu einer Abnahme des T4 führte., Plasma T3 und T4-Spiegel waren niedrig in Clobazam, 1,5-Benzodiazepin, behandelten männlichen Ratten (Miyawaki et al., 2003). Es wurde jedoch festgestellt, dass eine chronische Alprazolam-Behandlung einen Anstieg des T3-Spiegels bei Hamstern verursachte (Ottoweller et al., 1989). Daher ist nicht klar, ob Benzodiazepine Schilddrüsenhormone reduzieren. Darüber hinaus hatten die Patienten zum späten Zeitpunkt des Entzugs in unserer Studie mindestens 1 Woche lang kein Diazepam erhalten.

Es gibt einige Einschränkungen dieser Studie. Erstens kann die geringe Größe der Untergruppen zu statistischen Fehlern des Typs II geführt haben., Zweitens hätten wir, wenn wir anstelle oder zusätzlich zu basalen Messungen dynamische Tests wie die TSH-Reaktion auf TRH durchgeführt hätten, die Aktivität der HPT-Achse genauer gemessen. Schließlich hätten wir die Hormone auch während des aktiven Alkoholkonsums und während einer längeren Abstinenzzeit messen können.

Zusammenfassend kann chronischer Alkoholkonsum zu einer langfristigen Schilddrüsenfunktionsstörung führen. Dies kann sich im klinischen Umfeld als subklinische Hypothyreose manifestieren und kann mit der Schwere und Dauer des Alkoholismus, der Familienanamnese und der Aggressionstendenz des Patienten zusammenhängen., Obwohl verminderte Schilddrüsenhormonspiegel eine Folge der anhaltenden Wirkung von chronischem Alkoholkonsum auf die Schilddrüse zu sein scheinen, kann man die Möglichkeit nicht außer Acht lassen, dass es sich auch um einen Merkmalsmarker für Alkoholismus handelt. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Mechanismen zu bestimmen, die für Schilddrüsenfunktionsstörungen bei Alkoholismus verantwortlich sind.