Nos últimos anos, a idéia de usar a terapia genética como uma modalidade no tratamento de doenças que geneticamente herdada monogênica transtornos tomou raiz. Isso é particularmente óbvio no campo da oncologia, onde atualmente mais de 100 ensaios clínicos foram aprovados em todo o mundo., Este relatório vai resumir alguns dos progressos emocionantes que tem sido feito recentemente com relação a ambos, visando a entrega de genes potencialmente terapêuticos para locais tumorais e regulando a sua expressão dentro do microambiente tumor. A fim de visar especificamente as células malignas, ao mesmo tempo poupando o tecido normal, a terapia genética do cancro terá de combinar o fornecimento de genes altamente selectivo com a expressão genética altamente específica, a actividade específica do produto genético, e, possivelmente, a activação específica do fármaco., Embora a entrega eficiente do DNA aos locais tumorais continue a ser uma tarefa formidável, o progresso tem sido feito nos últimos anos usando ambos os métodos virais (retrovírus, adenovírus, vírus associado a adeno) e não víricos (lipossomas, arma genética, injeção). Neste relatório, a ênfase será colocada em objectivos e não em resultados de elevada eficiência, embora estes devam ser combinados no futuro para uma terapia eficaz., Até o momento, a entrega tem sido direcionada para o tumor específico e os antigénios específicos do tecido, tais como receptor do fator de crescimento epitelial, receptor c-kit, e receptor de folato, e estes serão descritos em algum detalhe. Para aumentar ainda mais a especificidade e a segurança da terapia genética, a expressão do gene terapêutico necessita de ser rigorosamente controlada no tecido alvo. A expressão genética específica foi analisada utilizando promotores específicos dos tecidos (promotores específicos da mama, próstata e melanoma) e promotores específicos da doença (antigénio carcinoembryónico, HER-2/neu, elementos de resposta Myc-Max, DF3/MUC)., Alternativamente, a expressão pode ser regulada externamente com a utilização de promotores induzidos pela radiação ou de elementos sensíveis à tetraciclina. Outra possibilidade nova que será discutida é a regulação dos produtos terapêuticos do gene por splicing do tumor específico. A expressão genética também pode ser direcionada para condições específicas do microambiente tumoral, tais como privação de glicose e hipoxia. Concentrámo-nos na expressão genética orientada para a hipoxia e este relatório irá discutir em pormenor os nossos progressos., Hipoxia crónica ocorre no tecido que está a mais de 100-200 mícrons de uma fonte de sangue funcional. Em tumores sólidos a hipoxia é generalizada tanto porque as células cancerosas são mais prolíficas do que as células endoteliais invasoras que compõem os vasos sanguíneos e porque o fornecimento de sangue recém-formado é desorganizado. As medições da pressão parcial do oxigénio nos tumores dos doentes mostraram uma elevada percentagem de leituras graves de hipoxia (menos de 2, 5 mmHg), leituras não observadas nos tecidos normais., Este é um grande problema no tratamento do câncer, porque as células hipóxicas são resistentes à radioterapia e muitas vezes à quimioterapia. No entanto, hipoxia grave é também uma condição fisiológica específica aos tumores, o que faz dela um alvo potencialmente explorável. Utilizámos elementos de resposta hipóxia (HRE) derivados do gene fosfoglicerato cinase regulado pelo oxigénio para controlar a expressão genética em células tumorais humanas in vitro e em tumores experimentais. A lista de genes que foram considerados para uso no tratamento do câncer é extensa., Inclui citocinas e moléculas da superfície celular costimulatória destinadas a induzir uma resposta imunitária sistémica eficaz contra antigénios tumorais que de outra forma não se desenvolveriam. Outras estratégias inventivas incluem o uso de anticorpos expressos internamente para proteínas oncogênicas alvo (intraborbodies) e o uso de tecnologia antissense (oligonucleótidos antissênicos, antígenos e ribozimas). Este relatório concentrar-se-á mais nos novos genes que codificam enzimas activadoras do pró-fármaco, os chamados genes suicidas (herpes simplex virus timidina cinase, Escherichia coli nitroreductase, E., (Resumo truncado)