Desde a descoberta da dopamina como neurotransmissor no final da década de 1950, a esquizofrenia tem sido associada a alterações no sistema dopaminérgico. No entanto, a hipótese dopamina de esquizofrenia não pode explicar todos os sintomas associados a esta doença. Portanto, a pesquisa também tem focado no papel de outros sistemas neurotransmissores, incluindo glutamato, ácido g-aminobutírico, serotonina e acetilcolina (ACh) na esquizofrenia.recentemente, a esquizofrenia tem sido associada a mudanças no sistema ACH muscarínico.,1,2 esta revisão centra-se na hipótese muscarínica da esquizofrenia e nas potenciais implicações da ACh para o tratamento da esquizofrenia.acetilcolina como neurotransmissor por quase um século, a ACh tem sido reconhecida como um neurotransmissor tanto no SNC quanto no sistema nervoso periférico. A ACh desempenha um papel crucial em uma variedade de funções do SNC e SNP, incluindo percepção sensorial, função motora, processamento cognitivo, memória, excitação, atenção, sono, nocicepção, motivação, recompensa, Humor, psicose e neuroplasticidade.,a ACh é sintetizada em neurónios de acetil-CoA e colina numa reacção catalisada pela enzima acetiltransferase da colina (figura restrita). Por favor, veja a versão impressa para o conteúdo). Na fenda sináptica, a ACh liga-se aos receptores pré-sinápticos e pós-sinápticos e é inactivada através da hidrólise pela enzima colinesterase. A colina é transportada de volta para o neurônio pré-sináptico através de um transportador específico de colina e é reciclada na síntese de ACh.a maioria dos neurônios de projeção colinérgica estão localizados no prosencéfalo basal e no tronco cerebral., Neurónios colinérgicos basais basais basais do Meynert inervam o córtex cerebral e o hipocampo. Neurónios colinérgicos do cérebro projectam-se para o mesencéfalo e tronco cerebral, incluindo células dopaminérgicas na substância negra e área tegmental ventral. Os interneurões colinérgicos estão localizados principalmente no estriato e nos núcleos accumbens.os receptores Ach muscarínicos e nicotínicos são 2 famílias distintas do sistema ACh. Os receptores ACH muscarínicos e nicotínicos diferem em função e estrutura., Os receptores ACH nicotínicos são receptores de canais iónicos com ligação. A ligação da ACh ao receptor nicotínico conduz a uma activação do canal iónico, resultando num rápido afluxo de iões de sódio. Em contraste, os receptores ACH muscarínicos são receptores acoplados às proteínas G. A activação dos receptores muscarínicos resulta numa resposta lenta mas potencialmente mais sustentada. Embora os receptores ACH nicotínicos também desempenhem um papel na fisiopatologia e no tratamento da esquizofrenia, esta revisão se focará no papel do sistema muscarínico na esquizofrenia.,os receptores Ach muscarínicos pertencem à superfamília de receptores ACH acoplados às proteínas G que ativam ou inibem sistemas de transdução de mensagens, tendo assim um efeito sobre os segundos mensageiros intracelulares, tais como monofosfato de adenosina cíclico ou trifosfato de inositol. Os receptores ACH muscarínicos podem ser encontrados em células colinérgicas e não-colinérgicas em locais pré-sinápticos e pós-sinápticos. Existem 5 receptores ACH muscarínicos conhecidos (M1 a M5)., Todos os 5 subtipos do receptor ACH muscarínico estão presentes no SNC humano, embora em concentrações regionalmente variáveis. M1, M2 e M4 são os subtipos predominantes de receptores ACH muscarínicos no SNC. Estudos em animais-estudos em animais geneticamente modificados, em particular-ajudaram a clarificar o papel fisiológico dos diferentes subtipos de receptores mus-carínicos.A hipótese muscarínica da esquizofrenia postula que o sistema ACH muscarínico desempenha um papel crucial na patologia e tratamento da esquizofrenia., Os dados dos estudos clínicos, pós-morte, neuroimagem e farmacologia pré-clínica e clínica suportam esta hipótese.estudos pós-morte e neuroimagem Estudos Pós-morte demonstraram uma diminuição do número de receptores Ach muscarínicos M1 e M4 em pessoas com esquizofrenia em várias áreas chave, incluindo caudados e putâmenes, hipocampo, córtex cingulado anterior e posterior, e córtex pré-frontal. (Para mais informações, consulte o trabalho de Raedler e colegas.1) alterações semelhantes não foram encontradas em pessoas com perturbação bipolar ou depressão major.,Os níveis dos receptores ACH muscarínicos M2 e M4 permaneceram inalterados na esquizofrenia. Estes resultados são suportados por um estudo de emissão CT (SPECT) de fotões únicos que encontrou uma diminuição significativa in vivo na disponibilidade de receptores muscarínicos no córtex e gânglios basais em doentes com esquizofrenia em comparação com controlos saudáveis.Estudos farmacológicos do sistema muscarínico podem ser utilizados diferentes abordagens farmacológicas (por exemplo, aumento da concentração de ACh intrasináptica; efeitos agonísticos e antagonistas nos receptores muscarínicos) para atingir o sistema muscarínico., Algumas destas abordagens têm sido aplicadas à esquizofrenia e representam novas metas promissoras para o seu tratamento farmacológico. os inibidores da colinesterase (donepezil, galantamina e rivastigmina) aumentam a concentração intrasináptica da ACh através da inibição da enzima acetilcolinesterase. Estes inibidores são utilizados para melhorar a função cognitiva na demência.
Uma série de estudos sobre esquizofrenia não conseguiu mostrar melhoria convincente na função cognitiva após a adição de inibidores da colinesterase à medicação antipsicótica.,1, 6 mais recentemente, um estudo de co-tratamento com donepezil em 250 doentes com esquizofrenia não mostrou vantagem para o donepezil em relação ao placebo.A galantamina difere dos outros inibidores da colinesterase. Para além de ser um inibidor da colinesterase, a galantamina é um modulador alostérico nos receptores nicotínicos. Este mecanismo combinado de ação pode ser mais benéfico na esquizofrenia, e estudos adicionais de galantamina mostraram melhora significativa em alguns aspectos da função cognitiva.,Durante várias décadas, os anticolinérgicos tais como a benztropina, a biperideno e o trihexifenidilo têm sido benéficos para a profilaxia e o tratamento dos efeitos adversos motores induzidos pelos antipsicóticos. Ao mesmo tempo, os anticolinérgicos têm sido encontrados para causar disfunção cognitiva em controles saudáveis, bem como em pacientes com esquizofrenia.9, 10 anticolinérgicos têm sido associados a um agravamento dos sintomas positivos e a uma melhoria nos sintomas negativos da esquizofrenia.,11 pacientes com esquizofrenia relatam efeitos Ativadores de anticolinérgicos, o que ocasionalmente resulta no uso indevido destes medicamentos.Devido a estes efeitos, bem como potenciais efeitos adversos (por exemplo, retenção urinária, boca seca, obstipação), o uso de anticolinérgicos foi recentemente visto com um olho mais crítico. Uma vez que o antagonista dos receptores muscarínicos escopolamina foi recentemente associado a efeitos antidepressivos robustos, o espectro de acção dos anticolinérgicos pode ter de ser reavaliado.,Efeitos antipsicóticos vários antipsicóticos têm propriedades antimuscarínicas in vitro e podem causar efeitos adversos antimuscarínicos (por exemplo, boca seca, hesitação urinária, obstipação) in vivo. Olhando para os antipsicóticos atípicos, em vitrostudies mostram que a clozapina e a olanzapina têm uma forte afinidade de ligação para os receptores ACH muscarínicos, enquanto que a quetiapina mostra uma afinidade de ligação moderadamente forte.14, 15
SPECT-imaging pode ser usado para avaliar as propriedades vivobinding de medicamentos antipsicóticos para receptores muscarínicos., O tratamento com clozapina e olanzapina resulta numa diminuição significativa da disponibilidade de receptores muscarínicos.16, 17 numa comparação directa, a redução da disponibilidade dos receptores muscarínicos demonstrou ser significativamente mais forte após o tratamento com clozapina do que com olanzapina.As propriedades anticolinérgicas dos antipsicóticos atípicos podem contribuir para a redução da taxa de efeitos adversos motores induzidos pelo tratamento. No entanto, estudos recentes demonstraram que os receptores muscarínicos, em particular os receptores muscarínicos M3, desempenham um papel importante na regulação do açúcar no sangue.,Assim, o perfil de ligação dos antipsicóticos aos receptores muscarínicos pode contribuir para o seu risco de induzir diabetes mellitus.Agonistas muscarínicos podem ser uma nova abordagem de tratamento benéfica para a esquizofrenia. Mastigar nozes de Betel é uma prática generalizada em algumas culturas asiáticas e do Pacífico. Na esquizofrenia, a mastigação de nozes de betel tem sido associada com menos sintomas positivos e negativos.21 estes achados são de especial interesse neste contexto, uma vez que alguns componentes psicoativos da noz de betel, em particular arecolina, são agonistas muscarínicos.,Xanomelina, um derivado sintético da arecolina, é um agonista do receptor ACH muscarínico M1/M4. Xanomeline foi inicialmente avaliada como um agente terapêutico para a doença de Alzheimer. Demonstrou eficácia dependente da dose contra os sintomas psicóticos (por exemplo, agitação, delírios, alucinações) na doença de Alzheimer.Num pequeno estudo piloto de esquizofrenia, a monoterapia com xanomelina resultou numa melhoria nos sintomas positivos, bem como na função cognitiva.,Em estudos em animais, a xanomelina e outros agentes muscarínicos (p.ex., BuTAC, PTAC) mostraram propriedades antipsicóticas sem qualquer afinidade para os receptores da dopamina.foram desenvolvidos vários agonistas muscarínicos M1 para o tratamento potencial de doentes com demência. Alvameline, milameline, sabcomeline, SDZ 210-086, e xanomeline foram todos descontinuados por falta de eficácia ou por causa dos seus perfis de efeitos adversos.Alguns destes agentes não tinham verdadeira especificidade para o subtipo de receptores M1, o que resultou em limitações na dosagem., Com excepção da xanomelina, não foi avaliado nenhum agonista muscarínico M1 na esquizofrenia. Vários novos agonistas muscarínicos M1 estão atualmente em desenvolvimento, o que deve superar as deficiências destes agentes mais velhos.Além disso, os agonistas muscarínicos M4 estão nos estágios iniciais de desenvolvimento para uso na esquizofrenia.N-desmetilclozapina como o primeiro agonista muscarínico M1 parcial clozapina continua a ser o antipsicótico de eleição em doentes com esquizofrenia refractária ao tratamento. Estudos recentes confirmaram a superioridade da clozapina neste grupo de doentes.,25,26 o mecanismo da clozapina permanece pouco compreendido. A clozapina tem fortes efeitos sobre os receptores muscarínicos.Embora seja tradicionalmente associado ao antagonismo muscarínico, alguns dos seus efeitos adversos (por exemplo, hipersalivação) melhoram durante o tratamento com anticolinérgicos, sugerindo possíveis efeitos agonistas muscarínicos.devido às suas propriedades farmacológicas únicas, A N-desmetilclozapina (norclozapina; NDMC), o principal metabolito activo da clozapina, tem sido o centro das atenções., Para além de ser um agonista parcial nos receptores dopaminérgicos D2 e D3, o NDMC é também um agonista parcial nos receptores muscarínicos M1.27 NDMC (ACP-104) está actualmente a ser submetido a um estudo de Fase 2 em doentes com esquizofrenia. Os resultados deste estudo irão ajudar a avaliar ainda mais a utilidade dos agonistas muscarínicos M1 na esquizofrenia.,
resumo
a hipótese muscarínica da esquizofrenia postula uma alteração do sistema colinérgico muscarínico como parte da fisiopatologia subjacente desta doença e é apoiada por dados de neuropatologia, imagiologia cerebral, farmacologia clínica e pré-clínica, e estudos clínicos. A hipótese muscarínica deve ser vista como uma adição às teorias existentes sobre esquizofrenia e oferece uma potencial nova abordagem para o tratamento farmacológico da esquizofrenia.todos os antipsicóticos actualmente disponíveis se concentram no sistema dopaminérgico., As interacções entre os sistemas muscarínico e dopaminérgico são complexas e ocorrem a diferentes níveis no cérebro. Permanece incerto se os efeitos benéficos dos agonistas muscarínicos na esquizofrenia são causados principalmente por efeitos muscarínicos directos ou são secundários a um efeito modulatório no sistema dopaminérgico. Estes dois mecanismos não se excluem mutuamente e podem combinar-se para uma eficácia adicional.alguns dos agentes farmacológicos actualmente disponíveis afectam o sistema colinérgico muscarínico. Vários antipsicóticos mais antigos e novos interagem com receptores muscarínicos in vitro e in vivo., Embora o antagonismo muscarínico possa ajudar a reduzir o risco de efeitos adversos motores emergentes do tratamento, o antagonismo muscarínico também carrega o potencial de agravamento da função cognitiva. Os efeitos do uso adjuvante dos inibidores da colinesterase na função cognitiva da esquizofrenia foram, na melhor das hipóteses, modestos.os sintomas positivos e negativos, bem como os sintomas cognitivos, são potenciais sintomas-alvo para agonistas muscarínicos na esquizofrenia. Foram desenvolvidos diferentes agonistas muscarínicos principalmente para o tratamento da demência., Estes agentes foram abandonados devido a problemas de dosagem e tolerabilidade. Novos agonistas muscarínicos estão em desenvolvimento com o potencial de melhor especificidade e tolerabilidade. Para o tratamento da esquizofrenia, os agonistas muscarínicos M1 parecem a nova abordagem mais promissora. dados experimentais e primeiros dados clínicos sugerem que os agonistas muscarínicos M1 são eficazes contra os sintomas psicóticos e cognitivos. Contudo, os dados clínicos são limitados. NDMC, o metabolito activo da clozapina, é um agonista muscarínico M1 parcial., Os resultados dos primeiros ensaios clínicos com NDMC irão lançar uma luz adicional sobre os efeitos dos agonistas muscarínicos M1 na esquizofrenia.o sistema colinérgico muscarínico é um novo alvo promissor para o tratamento farmacológico da esquizofrenia. No entanto, grandes estudos com agentes recém-desenvolvidos são necessários para determinar a utilidade clínica desta abordagem. As tabelas 1 e 2 apresentam resumos breves das estratégias de tratamento muscarínico para a esquizofrenia e os efeitos dos medicamentos psicotrópicos nos receptores muscarínicos, respectivamente.,d>