cimetidina foi o antagonista prototípico dos receptores H2 da histamina, a partir do qual os medicamentos posteriores foram desenvolvidos. Cimetidina foi o culminar de um projecto em Smith, Kline & francês (SK&F; agora GlaxoSmithKline) por James W. Preto, C. Robin Ganellin, e outros para desenvolver um antagonista do receptor de histamina que seria suprimir a secreção de ácido do estômago.
em 1964, sabia-se que a histamina estimulava a secreção de ácido estomacal, e também que os anti-histamínicos tradicionais não tinham efeito na produção de ácido., From these facts the SK &f scientists postulated the existence of two different types of histamine receptors. Eles designaram o que agiu pelos anti-histamínicos tradicionais como H1, e o que agiu por histamina para estimular a secreção de ácido estomacal como H2.
A equipa SK F usou um processo de design clássico a partir da estrutura da histamina. Centenas de compostos modificados foram sintetizados em um esforço para desenvolver um modelo do então desconhecido receptor H2., O primeiro avanço foi Na-guanilhistamina, um antagonista parcial dos receptores H2. A partir deste chumbo, o modelo receptor foi aperfeiçoado, o que eventualmente levou ao desenvolvimento de burimamida, um antagonista competitivo específico do receptor H2. A burimamida é 100 vezes mais potente do que a Na-guanilhistamina, provando a sua eficácia no receptor H2.
a potência da burimamida foi ainda demasiado baixa para administração oral., E os esforços para melhorar ainda mais a estrutura, com base na modificação da estrutura no estômago devido à constante de dissociação ácida do composto, levaram ao desenvolvimento da metiamida. A metiamida foi um agente eficaz; no entanto, foi associada a nefrotoxicidade inaceitável e agranulocitose. Foi proposto que a toxicidade surgiu do grupo tioureia, e análogos semelhantes de guanidina foram investigados até a descoberta da cimetidina, que se tornaria o primeiro antagonista H2 clinicamente bem sucedido.,
Ranitidina (marca comum Zantac) foi desenvolvida pela Glaxo (também conhecida como GlaxoSmithKline), num esforço para igualar o sucesso de Smith, Kline francês com cimetidina. A ranitidina foi também o resultado de um processo racional de design de drogas utilizando o modelo, então bastante refinado, do receptor H2 de histamina e relações quantitativas estrutura-atividade (QSAR)., A Glaxo aperfeiçoou ainda mais o modelo, substituindo o anel imidazol da cimetidina por um anel Furano com um substituinte contendo azoto, e ao fazê-lo desenvolveu a ranitidina, que se verificou ter um perfil de tolerabilidade muito melhor (ou seja, menos reacções adversas ao fármaco), uma acção de longa duração e dez vezes a actividade da cimetidina.
Ranitidina foi introduzida em 1981 e foi o medicamento de prescrição mais vendido do mundo em 1988., Os antagonistas dos receptores H2 foram, desde então, amplamente substituídos pelos inibidores da bomba de protões (PPI) ainda mais eficazes, com o omeprazol tornando-se a droga mais vendida por muitos anos.