i’ve written in the past about depression – about the devastation depression can cause. Pode destruir a sua energia e motivação, perturbar o seu sono, apetite e libido, causar confusão e irritabilidade, e deixá-lo sem esperança e sem valor. A depressão atinge os jovens, de meia-idade e idosos e representa um enorme fardo para os indivíduos, as famílias e a sociedade., E a depressão pode ser mortal, aumentando o risco de morte por suicídio e uma miríade de outras doenças médicas. Eu também escrevi sobre a esperança para as pessoas com depressão. De psicoterapia a medicação a terapias de estimulação cerebral, os profissionais de saúde mental têm uma série de tratamentos poderosos para oferecer aqueles que sofrem de depressão.nesta primavera, as pessoas que sofrem de duas formas particulares de depressão receberam notícias bem-vindas da Food and Drug Administration (FDA), a agência que aprova novos medicamentos para uso clínico., Eu escrevi anteriormente sobre como uma longa história de pesquisa patrocinada pela NIMH levou a brexanolone – uma nova medicação revolucionária que age para reduzir rapidamente os sintomas e restaurar a função para aqueles que lutam com os efeitos devastadores da depressão pós-parto. Brexanolone foi aprovado pela FDA em março de 2019.
também em Março de 2019, a FDA aprovou uma nova medicação igualmente notável – esketamina – que visa depressão resistente ao tratamento (TRD). TRD é uma forma de depressão que não melhora mesmo depois que o paciente tentou pelo menos duas terapias antidepressivas., Administrada intranasalmente num consultório, clínica ou hospital, a esketamina actua rapidamente – dentro de algumas horas – para aliviar os sintomas de depressão em aproximadamente metade dos doentes com TRD. Como brexanolone, a esketamina também cresceu a partir de uma longa linha de pesquisa patrocinada pela NIMH. A história de como esketamine veio a ser, no entanto, é diferente, envolvendo um palpite inteligente e sorte considerável, e vale igualmente a pena contar. Aqui vai.
o palpite, ou, já chega de monoaminas. E O Glutamato?,
a possibilidade de que a cetamina pode ser um antidepressivo eficaz começou como um palpite educado nascido de frustração. Durante a segunda metade do século XX, a Ciência da psicofarmacologia – o uso de drogas para combater os sintomas devastadores das doenças mentais – levou a uma transformação da psiquiatria. Medicamentos antidepressivos eficazes, baratos e rápidos tornaram-se a principal arma na luta contra a depressão. A cada década ou mais, uma nova classe de drogas foi desenvolvida, mantendo a eficácia com menos efeitos colaterais e mais fácil de prescrever e tomar.,na década de 1990, este ritmo rápido de melhoria incremental abrandou drasticamente. Acontece que todos os antidepressivos conhecidos visavam mecanismos similares-aumentando a atividade de uma classe de neurotransmissores chamados monoaminas, incluindo serotonina, norepinefrina e dopamina. Apesar de muitas tentativas, os cientistas foram incapazes de melhorar significativamente os antidepressivos monoaminérgicos, deixando muitas pessoas sofrendo de TRD.muitos farmacologistas começaram a acreditar que, para fazer melhorias significativas, novos medicamentos teriam de visar mecanismos para além das monoaminas., Mas para onde virar? John Krystal, M. D., Ph. D., and Dennis Charney, M. D., at Yale University, made an educated guess: Let’s try glutamate. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro, responsável pela ativação dos neurônios para ligar os principais circuitos que conduzem todas as formas de comportamento. Os doutores Krystal e Charney estudaram os efeitos da alteração da neurotransmissão do glutamato em indivíduos saudáveis e doentes com esquizofrenia, testando a hipótese de que as alterações na função do glutamato podem ser psicose subjacente., Notaram que um bloqueador de receptores glutamatos, a cetamina, tinha efeitos psicológicos profundos nas pessoas, induzindo sintomas psicóticos. Eles tinham conhecimento de estudos pré-clínicos, particularmente os de Phil Skolnick, Ph. D., D.Sc., e seus colegas sugerindo que antagonistas de um dos receptores de glutamato, o receptor NMDA, tinha propriedades antidepressivas. Eles também sabiam que o glutamato tem papéis importantes no humor, e na regulação das monoaminas. Perguntavam – se se o glutamato poderia desempenhar um papel na depressão. A cetamina pode ser usada para tratar a depressão?, Em um pequeno grupo de pacientes com depressão, os cientistas de Yale descobriram que doses baixas de cetamina – inferiores às que causam sintomas de psicose-reduziram drasticamente os sintomas depressivos. Notavelmente, enquanto os antidepressivos monoaminérgicos demoram semanas a funcionar, os efeitos da cetamina na depressão ocorreram em poucas horas.
da cetamina à Esketamina: provar e melhorar
a história da psicofarmacologia está, infelizmente, cheia de exemplos de descobertas notáveis que acabam por ser pistas falsas e não são seguidas. Não é assim com as descobertas da Krystal e do Charney., Ao longo das duas décadas desde o resultado surpreendente inicial, numerosos estudos cuidadosos patrocinados pela NIMH demonstraram consistentemente que a cetamina reduz rapidamente os sintomas depressivos quando administrada por via intravenosa. Grande parte deste trabalho foi realizado no NIMH Intramural Research Program (IRP) no campus NIH em Bethesda, Maryland, onde apoiamos cerca de 600 cientistas conduzindo pesquisas sobre tudo, desde a neurociência básica a ensaios clínicos. Após o seu relatório inicial ser publicado, o Dr. Charney juntou-se a NIMH como investigador e recrutou Husseini Manji, M. D. e Carlos Zarate, M. D., para construir um programa de pesquisa de distúrbios de humor no IRP.juntos, os Drs. Charney, Manji e Zarate planearam o primeiro estudo com cetamina na depressão resistente ao tratamento. Em 2006, pela primeira vez em doentes, o Dr. Zarate e colegas descobriram que a cetamina produzia efeitos antidepressivos rápidos, robustos e relativamente sustentados em doentes com depressão resistente ao tratamento (neste estudo, os doentes tinham falhado mais de seis antidepressivos). Desde então, entre as principais descobertas realizadas na NIMH pelo Dr., Zarate são os resultados de que a cetamina tem efeitos fortes e rápidos na depressão resistente ao tratamento e na depressão bipolar, bem como na redução dos pensamentos suicidas. Além disso, os investigadores financiados pela NIMH e pela NIMH realizaram uma série de estudos para melhor compreender os mecanismos através dos quais a cetamina pode produzir estes efeitos terapêuticos rápidos.entretanto, cientistas financiados pela NIMH em todo o país, incluindo o Dr. Charney, que deixou NIMH em 2004 para continuar a sua pesquisa na Escola de Medicina Icahn em Mt., Sinai em Nova York, realizou estudos adicionais confirmando que a cetamina era útil na TRD, onde proporciona alívio da depressão em cerca de metade dos pacientes. Outros estudos mostraram que os efeitos da cetamina duram por vários dias a algumas semanas, e que doses múltiplas podem proporcionar alívio continuado àqueles que respondem.apesar destes estudos demonstrarem convincentemente os benefícios potenciais da cetamina, continuaram a existir obstáculos significativos ao seu uso generalizado., Mais significativamente, a via intravenosa de administração significou uma despesa considerável e inconveniência para aqueles que poderiam beneficiar de cetamina. Enquanto alguns médicos começaram a estudar cetamina intranasal, o Dr. Manji, que havia deixado o IRP para trabalhar na Janssen Pharmaceuticals, decidiu tomar um rumo diferente. Como muitas moléculas orgânicas, a cetamina consiste em dois produtos químicos diferentes que diferem apenas em sua estrutura tridimensional: a chamada S-cetamina e R-cetamina. Janssen cientistas, trabalhando sob Dr., Manji, argumentou que a s-cetamina era o ingrediente ativo, e que se eles fizessem uma forma pura de s-cetamina, eles poderiam entregar mais da droga para as vias nasais. Fabricaram a droga, chamando-lhe esketamina. Ensaios clínicos subsequentes demonstraram que a esketamina, administrada por via intranasal, tinha efeitos antidepressivos robustos em doentes com DRT. A esketamina recebeu aprovação da FDA em março de 2019.
baseado no sucesso: What’s Next in Ketamine Research
The job is not done for TRD. Cetamina e esketamina funcionam, mas ambos têm desvantagens significativas., Muitos doentes sentem sintomas dissociativos desconfortáveis, hipertensão ou outros efeitos secundários durante algumas horas após a administração. Devido a estes sintomas, bem como o potencial de abuso, ambos precisam ser administrados em um consultório médico. Estes não são medicamentos que você pode pegar na farmácia e tomar por conta própria. O Dr. Zarate e outros estão a trabalhar arduamente para encontrar alternativas mais seguras à cetamina, examinando os mecanismos pelos quais ela funciona. Um desses compostos promissores, um produto metabólico de cetamina, foi identificado através de uma colaboração entre Dr. Zarate e Todd Gould, Ph. D.,, da University of Maryland School of Medicine. Uma colaboração entre NIMH, Instituto Nacional de envelhecimento, e o Centro Nacional para o avanço da ciência translacional está desenvolvendo este agente para testar sua eficácia em pacientes com TRD.também precisamos entender as melhores maneiras de utilizar as drogas existentes. A cetamina ou a esketamina podem ser utilizadas com segurança a longo prazo? Podem ser utilizados para reduzir o risco de suicídio em doentes com pensamentos suicidas urgentes?, Como médicos, clínicas e urgências podem usar estes medicamentos como parte de uma abordagem abrangente para tratar pacientes com depressão grave e pensamentos suicidas ou comportamentos? Estas são questões urgentes que os programas de pesquisa apoiados pela NIMH procuram responder. Mas a descoberta das capacidades antidepressivas rápidas da cetamina abriu o caminho para as fazer – perguntas com que nem poderíamos sonhar nos anos 90, perguntas que só estamos a fazer por causa de um palpite educado.
Trullas, R., & Skolnick, P. (1990)., Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. European Journal of Pharmacology, 185, 1–10.