Microglia
Microglia representa a defesa endógena do cérebro e o sistema imunitário, que é responsável pela protecção do SNC contra vários tipos de factores patogénicos. As células microgliais derivam de progenitoras que migraram da periferia e são de origem mesodérmica/ mesencimal. Durante o desenvolvimento pós-natal, eles imigram para o cérebro até o dia 10 pós-natal em roedores., Depois de invadir o SNC, os precursores microgliais disseminam de forma relativamente homogénea ao longo do tecido neural e adquirem um fenótipo específico, que os distingue claramente dos seus precursores, os monócitos derivados do sangue.as microglias em repouso são as células mais rápidas em movimento no cérebro sob condições fisiológicas, microglia no SNC existe no ramificado ou o que foi geralmente chamado de Estado de repouso. A célula microglial em repouso é caracterizada por um pequeno corpo celular e processos finos muito elaborados, que enviam múltiplos ramos e se estendem em todas as direções., Semelhante aos astrócitos, cada célula microglial tem seu próprio território, com cerca de 15-30 µm de largura; há muito pouca sobreposição entre territórios vizinhos. Os processos das células microgliais em repouso estão constantemente se movendo através de seu território; este é um movimento relativamente rápido com uma velocidade de cerca de 1,5 µm/min e, portanto, os processos microgliais representam as estruturas em movimento mais rápido no cérebro. Ao mesmo tempo, os processos microgliais também constantemente enviam e retraem pequenas saliências, que podem crescer e encolher em 2-3 µm/min. Os microglia parecem estar a analisar aleatoriamente os seus domínios., Estudos recentes, no entanto, demonstraram que estes processos descansam por períodos de minutos em locais de contatos sinápticos. Considerando a velocidade deste movimento, o parênquima cerebral pode ser completamente digitalizado por processos microgliais a cada várias horas. A motilidade dos processos não é afetada pelo disparo neuronal, mas é sensível a ativadores (ATP e seus análogos) e inibidores de purinoceptores., Os danos neuronais focais induzem um movimento rápido e concertado de muitos processos microgliais para o local da lesão, e em menos de uma hora este último pode ser completamente cercado por esses processos. Esta motilidade induzida por lesões é também governada, pelo menos em parte, pela activação dos purinoceptores; é também sensível à inibição das junções de gap, que estão presentes nos astrócitos, mas não nos microglia; a inibição das junções de gap também afecta a motilidade fisiológica dos processos astrogliais., Portanto, parece que os astrócitos sinalizam para a microglia liberando ATP (e possivelmente algumas outras moléculas) através de hemicanelas connexin. Ao todo, os processos microgliais atuam como um sistema de digitalização muito sofisticado e rápido. Este sistema pode, em virtude dos receptores que residem no plasmalemma das células microgliais, detectar imediatamente lesões e iniciar o processo de resposta activa, que eventualmente desencadeia a activação microglial completa.,
Ativação da microglia
Quando um cérebro insulto é detectado pelo microglial células, eles lançam um programa específico que resulta na transformação gradual do repouso, ramificada, microglia em um ameboid formulário; este processo é geralmente referido como “ativação microglial’ e passa por várias etapas. Durante a primeira fase da ativação microglial, a microglia em repouso retrai os seus processos, que se tornam cada vez menos espessa, aumentam o tamanho dos seus corpos celulares, mudam a expressão de várias enzimas e receptores, e começam a produzir moléculas de resposta imunitária., Algumas células microgliais retornam a um modo proliferativo, e os números microgliais em torno do local da lesão começam a se multiplicar. As células microgliais tornam-se móveis, e usando movimentos semelhantes a amoebóides eles se reúnem em torno de locais de insulto. Se os danos persistirem e as células do SNC começarem a morrer, as células microgliais sofrerão uma transformação adicional e tornar-se-ão fagócitos. Este é, naturalmente, um relato bastante vago das mudanças complexas e altamente coordenadas que ocorrem nas células microgliais; o processo de ativação é gradual e muito provável que muitos sub-Estados existam no caminho do repouso para a microglia fagocítica., Além disso, as células microgliais ativadas podem apresentar propriedades bastante heterogêneas em diferentes tipos de patologias e em diferentes partes do cérebro.
A natureza precisa do sinal inicial que desencadeia o processo de ativação microglial não é totalmente compreendido; ele pode ser associado com a retirada de algumas moléculas (os ‘sinais’), lançado durante a normal atividade do CNS, ou pelo aparecimento de moléculas anormais ou concentrações anormais de outra forma fisiologicamente presente moléculas (em sinais)., Ambos os tipos de sinalização podem fornecer à microglia informações relevantes sobre o estado do parênquima cerebral dentro de seu domínio territorial.os ‘off-signals’ que podem indicar deterioração nas redes neurais ainda não são totalmente caracterizados. Um bom exemplo para este tipo de comunicação são neurotransmissores. As células microgliais expressam uma variedade de receptores neurotransmissores clássicos, tais como receptores para GABA, glutamato, dopamina, noradreanina., Na maioria dos casos, a ativação dos receptores contrai a ativação das células microgliais em relação à aquisição de um fenótipo pró-inflamatório. Pode-se especular que a depressão da atividade neuronal pode afetar microglia vizinha, transformando-os em um estado ‘alertado’. De facto, estes “sinais exteriores” permitem que a microglia sinta perturbação, mesmo que a natureza do factor prejudicial não possa ser identificada.a “sinalização” é transmitida por uma grande variedade de moléculas, associadas com danos celulares ou com matéria estranha invadindo o cérebro., Em particular, neurônios danificados podem liberar altas quantidades de ATP, citocinas, neuropeptídeos, fatores de crescimento. Muitos destes fatores podem ser sentidos por microglia e ativação gatilho. Pode muito bem acontecer que diferentes moléculas possam ativar vários subprogramas desta rotina, regulando, portanto, a velocidade e o grau de ativação microglial. Algumas destas moléculas podem transportar sinais ” off ” e “on”: por exemplo, baixas concentrações de ATP podem ser indicativas da atividade sináptica normal em curso, enquanto altas concentrações sinalizam danos celulares., Microglia são também capazes de detecção de distúrbios no metabolismo cerebral: por exemplo, a acumulação de amônia, que segue grave metabólica falhas (por exemplo, durante a encefalopatia hepática) pode ativar microglial células diretamente ou através de intermediários, tais como NENHUM ou ATP.migração e motilidade a migração Microglial é essencial para muitos processos fisiopatológicos, incluindo defesa imunitária e cicatrização de feridas., As células microgliais exibem dois tipos de atividade de movimento: na forma ramificada (“repouso”), elas movem ativamente seus processos sem translocação do corpo celular, como já foi descrito acima. Na forma amoebóide, as células microgliais não só movem seus processos, mas, além disso, toda a célula pode migrar através do tecido cerebral. A migração Microglial ocorre no desenvolvimento, quando os monócitos invasores se disseminam através do cérebro., Outro tipo de migração é desencadeada por um insulto patológico quando a microglia ramificada passa por ativação, se transforma na forma amebóide e migra para o local da lesão. Existem muitas moléculas candidatas que podem servir como sinais patológicos e iniciar migração microglial e atuar como moléculas quimioatractantes. Estas moléculas incluem ATP, canabinóides, quimioquinas, ácido lisofosfatídico e bradiquinina. O movimento real das células microgliais envolve redistribuição de sal e água e vários canais iônicos e transportadores importantes para este processo., Em especial, os canais K+, Cl – canais, na+/H+ permutador, Cl-/HCO3 – permutador, e na+/HCO3 – cotransportador contribuem para a motilidade e migração microgliais.as células microgliais são os fagócitos inatos profissionais do tecido do SNC. Esta função é importante para o cérebro normal, durante o desenvolvimento do cérebro, e na patologia e regeneração. No desenvolvimento do SNC, a fagocitose microglial é fundamental na remoção de células apoptóticas e pode estar envolvida na remoção de sinapse durante o desenvolvimento e, potencialmente, na poda de sinapses no cérebro pós-natal., A fagocitose Microglial está intimamente envolvida em muitas doenças neurológicas. Em resposta à lesão, as células microgliais acumulam-se no local danificado e removem detritos celulares ou mesmo partes de células danificadas. Através da fagocitose as células microgliais também podem acumular vários fatores patológicos, como por exemplo beta-amilóide na doença de Alzheimer ou fragmentos de mielina em doenças desmielinizantes. Múltiplos fatores, receptores e cascatas de sinalização podem regular a atividade fagocítica., Em particular, a fagocitose microglial é controlada por purinoceptores; os receptores metabotrópicos P2Y6 estimulam enquanto os receptores ionotrópicos P2X7 inibem a actividade fagocítica. A fagocitose Microglial é também controlada pelo factor neurotrófico derivado do glial, pelo factor neurotrófico ciliar, pelos receptores de portagem, pelo receptor prostanóide, etc.as células microgliais são as células que apresentam o antigénio dominante no sistema nervoso central., Sob condições de repouso, a expressão do complexo molecular para a apresentação de antigénios, o principal complexo de histocompatibilidade II (MHCII) e moléculas Co-estimuladoras como CD80, CD86 e CD40 está abaixo da detecção. Após a lesão, as moléculas são altamente regularizadas e a expressão deste complexo é essencial para interagir com linfócitos T. Este upregulation tem sido descrito em uma série de patologias e é bem estudado na esclerose múltipla. Células microgliais fagocitose mielina, degradá-la e apresentar peptídeos das proteínas da mielina como antigénios., Libertando citoquinas como as células microgliais CCl2 são importantes para o recrutamento de leucócitos para o SNC. Microglia interage com linfócitos T infiltrados e, assim, mediar a resposta imunitária no cérebro. Eles têm a capacidade de estimular a proliferação de células T positivas TH1 e TH2-CD4.
Adapted from: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia-Living Nerve Glue, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597