“All that glitters is not gold” (provérbio)
a segurança de novos medicamentos nunca foi tão bem estabelecida como as promoções de empresas farmacêuticas podem sugerir. Os profissionais de saúde e os consumidores tornaram-se mais conscientes deste facto com a remoção do rofecoxib do mercado de medicamentos amplamente utilizados, como o rofecoxib. Agora as tiazolidinedionas, mais conhecidas como glitazonas, estão sob suspeita de causar efeitos adversos graves, anteriormente insuspeitos., Dadas estas preocupações, o que se pode dizer sobre o papel das tiazolidinedionas na terapêutica de terceira linha da diabetes tipo 2 mal controlada?existem várias razões pelas quais os efeitos adversos Não descritos anteriormente surgem após a comercialização de um medicamento. Antes de um novo medicamento ser registrado para uso, ele deve passar por uma série rigorosa de ensaios clínicos, mas o número total de pacientes que receberam o medicamento raramente excede 3000 antes de ser comercializado., Inevitavelmente, qualquer efeito adverso, por exemplo, toxicidade hepática, que ocorra em menos de 1 em cada 1000 pessoas, não pode ser detectado até que o medicamento tenha sido mais amplamente utilizado. Em segundo lugar, se o medicamento induzir um aumento de uma doença comum, como o enfarte do miocárdio, o efeito só será detectado através de grandes ensaios ou estudos epidemiológicos adequadamente concebidos. Em terceiro lugar, a duração dos primeiros ensaios clínicos raramente excede algumas semanas ou meses e os doentes incluídos são frequentemente atípicos da população que irá tomar o novo medicamento durante muitos anos., Por último, e cada vez mais, muitas novas drogas actuam sobre receptores celulares que têm numerosas funções, para além da que é alvo da terapia medicamentosa. Alterar uma função pode ter efeitos não intencionais em outras.todos estes problemas se aplicam às glitazonas que funcionam estimulando o receptor gama activado pelo proliferador de peroxissomas (PPARy). Estes receptores existem na maioria dos tecidos corporais, incluindo artérias, e mediam numerosas funções básicas para além dos seus efeitos úteis na redistribuição da gordura e no controlo glicémico., A troglitazona, a primeira glitazona comercializada, foi retirada do mercado por causa de mortes devido a insuficiência hepática. Uma droga intimamente relacionada, muriglitazar, que estimula os receptores PPARy e alfa, aumentou os eventos cardiovasculares adversos. Foi retirado pelo seu fabricante após rejeição pela Food and Drug Administration (FDA) DOS EUA. A pioglitazona e a rosiglitazona, os dois agonistas do PPARy disponíveis na Austrália, não causam lesões hepáticas graves, mas induzem aumento de peso, retenção de líquidos e insuficiência cardíaca. Um estudo concluiu que, durante mais de 40 meses, a incidência de insuficiência cardíaca foi de 8.,2% nos doentes a tomar tiazolidinedionas, em comparação com 5, 3% num grupo de controlo.Os medicamentos estão, portanto, contra-indicados em doentes com insuficiência cardíaca (Classe III ou IV da New York Heart Association).dados recentes sugerem que outras associações entre as glitazonas, acontecimentos cardiovasculares 2,3piname e rosiglitazona têm sido associadas a um aumento das fracturas periféricas em mulheres pós-menopáusicas, particularmente no úmero, mãos e pés. Existe também um estudo que sugere que a rosiglitazona pode reduzir a formação e densidade óssea.,Uma meta-análise revelou um aumento significativo do risco de enfarte do miocárdio com rosiglitazona e uma tendência para aumento do risco de morte por causas cardiovasculares. (Em comparação com outros tratamentos, o odds ratio com rosiglitazona foi de 1,43 para infarto do miocárdio e de 1,64 para morte cardiovascular causes2) Esses resultados têm sido desafiados metodológicas grounds5, mas não é suficiente dúvida para justificar cuidado de prescrever a droga para um vulneráveis da população diabética já em alto risco de ter doença cardiovascular.,Os dados actuais sugerem que a pioglitazona pode não aumentar os acontecimentos cardiovasculares, mas as razões para esta diferença são desconhecidas.quais são as implicações destes resultados para a gestão de doentes com diabetes tipo 2 mal controlada? Em primeiro lugar, todos os doentes devem ser avaliados relativamente à osteoporose e ao risco de fractura e tratados de forma adequada. Seria sensato não iniciar uma glitazona em qualquer pessoa com história de fractura ou osteoporose significativa.,
na Austrália, os doentes em tratamento com uma glitazona já estarão a tomar metformina, uma sulfonilureia ou ambas, com ou sem sintomas. O objectivo de uma maior redução das concentrações de glucose no sangue é reduzir a incidência de doenças macrovasculares e microvasculares. Resultados ainda melhores podem ser alcançados melhorando adicionalmente o controle da pressão arterial.7estas metas devem ter uma alta prioridade em todos os pacientes, mas as glitazonas são a melhor maneira de alcançá-las?, Eles têm sido mostrados para retardar a progressão da diabetes tipo 2 ao longo de quatro anos 8, mas esta é apenas uma medida substituta para resultados a longo prazo.a terapêutica alternativa nestes doentes é a insulina. Tal é tão eficaz como as glitazonas em medidas substitutas, tais como o controlo glicémico, e tem sido utilizado em estudos a longo prazo que demonstram uma redução dos acontecimentos cardiovasculares. Todos os doentes elegíveis para iniciar um glitazona devem, portanto, escolher entre tomar insulina. A maioria tem medo de injecções e muitos médicos acham a ideia de iniciar a terapêutica com insulina assustadora., Uma vez persuadido a tentar, é minha experiência que a maioria dos pacientes admitem que a insulina é muito mais fácil de usar do que eles temiam.
em doentes que já estão a tomar uma das glitazonas, a primeira acção deve ser a revisão do seu sucesso. Uma vez que 25-30% dos doentes não apresentam melhoria significativa no controlo da glicemia após oito semanas, devem interromper o tratamento com glitazona e iniciar o tratamento com insulina., Os doentes que tiveram uma melhoria muito boa no controlo glicémico, e que não têm uma doença cardíaca evidente, podem manter-se no glitazona, mas ser aconselhados sobre os problemas e têm um tratamento rigoroso para outros factores de risco. Os doentes com uma resposta intermédia necessitam de ser discutidos os prós e os contras, mas devem ser informados da eficácia conhecida e a longo prazo da insulina.estes problemas em evolução com as tiazolidinedionas reforçam o facto de que as novas nem sempre são melhores. Não temos todas as respostas, por isso será necessário modificar a prescrição à medida que mais informação se torna disponível.