vamos agora considerar as respostas bioquímicas a uma série de condições fisiológicas. Nosso primeiro exemplo é o ciclo alimentado à fome, que todos nós experimentamos nas horas após uma refeição da noite e através do jejum da noite. Este ciclo noturno de alimentação esfomeada tem três fases: o estado pós-absorvente após uma refeição, o jejum precoce durante a noite, e o estado refed após o café da manhã., Um dos principais objetivos das muitas alterações bioquímicas neste período é manter a homeostase de glicose-ou seja, um nível constante de Glicose no sangue.
O Estado bem alimentado ou pós-absorvente. Depois de consumirmos e digerirmos uma refeição da noite, glucose e aminoácidos são transportados do intestino para o sangue. Os lípidos dietéticos são embalados em quilomicrons e transportados para o sangue pelo sistema linfático. Esta condição de alimentação leva à secreção de insulina, que é um dos dois reguladores mais importantes do metabolismo do combustível, sendo o outro regulador o glucagon., A secreção da hormona insulina pelas células β do pâncreas é estimulada pela glucose e pelo sistema nervoso parassimpático (figura 30.15). Em essência, a insulina sinaliza o estado fed-ela estimula o armazenamento de combustíveis e a síntese de proteínas em uma variedade de maneiras. Por exemplo, a insulina inicia cascatas de proteína cinase—estimula a síntese de glicogénio tanto no músculo como no fígado e suprime a gluconeogénese pelo fígado. A insulina também acelera a glicólise no fígado, que por sua vez aumenta a síntese de ácidos graxos.,
O fígado ajuda a limitar a quantidade de glucose no sangue durante tempos de abundância, armazenando-o como glicogénio de modo a ser capaz de libertar glucose em tempos de escassez. Como é removido o excesso de glucose no sangue após uma refeição? A insulina acelera a captação de glucose sanguínea no fígado através do GLUT2. O nível de glucose-6-fosfato no fígado aumenta porque só então os locais catalíticos da glucoquinase ficam cheios de glucose. Lembre-se que a glucoquinase só é activa quando os níveis de glucose no sangue são elevados., Consequentemente, o fígado forma 6-fosfato de glucose mais rapidamente à medida que o nível de glucose no sangue aumenta. O aumento da glucose-6-fosfato, juntamente com a acção da insulina, leva a uma acumulação de reservas de glicogénio. Os efeitos hormonais na síntese e armazenamento do glicogénio são reforçados por uma acção directa da própria glucose. A fosforilase a é um sensor de glucose, além de ser a enzima que cliva o glicogénio., Quando o nível de glucose é elevado, a ligação da glucose à fosforilase a torna a enzima susceptível à acção de uma fosfatase que a converte em fosforilase b, que não degrada prontamente o glicogénio. Assim, a glicose alostericamente muda o sistema glicogênio de um degradante para um modo sintético.o elevado nível de insulina no Estado federado promove também a entrada da glucose no músculo e nos tecidos adiposos. A insulina estimula a síntese do glicogénio pelo músculo e pelo fígado., A entrada de glucose no tecido adiposo fornece 3-fosfato de glicerol para a síntese de triacilgliceróis. A acção da insulina estende-se também ao metabolismo dos aminoácidos e das proteínas. A insulina aumenta a captação de aminoácidos de cadeia ramificada (Valina, Leucina e isoleucina) por músculo. Na verdade, a insulina tem um efeito estimulante geral sobre a síntese de proteínas, que favorece a construção de proteínas musculares. Além disso, inibe a degradação intracelular das proteínas.o estado de jejum precoce., O nível de glucose no sangue começa a diminuir várias horas após uma refeição, levando a uma diminuição da secreção de insulina e a um aumento da secreção de glucagon; o glucagon é secretado pelas células α do pâncreas em resposta a um nível baixo de açúcar no sangue em jejum. Assim como a insulina sinaliza o estado fed, o glucagon sinaliza o estado faminto. Serve para mobilizar as reservas de glicogénio quando não há ingestão alimentar de glucose. O principal órgão-alvo do glucagon é o fígado., O Glucagon estimula a degradação do glicogénio e inibe a síntese do glicogénio, desencadeando a cascata de AMP cíclico, conduzindo à fosforilação e activação da fosforilase e à inibição da glicogénio sintetase (secção 21.5). A glucagina inibe também a síntese de ácidos gordos, diminuindo a produção de piruvato e diminuindo a actividade da acetil CoA carboxilase, mantendo-a num estado não-fosforilado. Além disso, o glucagon estimula a gluconeogénese no fígado e bloqueia a glicólise, diminuindo o nível de f-2,6-BP.,todas as acções conhecidas do glucagon são mediadas por cinases proteicas que são activadas por AMP cíclico. A activação da cascata de AMP cíclico resulta num nível mais elevado de actividade da fosforilase a e num nível mais baixo de actividade da glicogénio-sintase A. O efeito do Glucagon nesta cascata é reforçado pela diminuição da ligação da glucose à fosforilase a, o que torna a enzima menos susceptível à acção hidrolítica da fosfatase. Em vez disso, a fosfatase mantém-se ligada à fosforilase a, pelo que a sintase permanece na forma fosforilada activa., Consequentemente, há uma rápida mobilização do glicogênio.a grande quantidade de glucose formada pela hidrólise do 6-fosfato de glucose derivado do glicogénio é então libertada do fígado para o sangue. A entrada de glucose no músculo e tecido adiposo diminui em resposta a um baixo nível de insulina. A diminuição da utilização de glicose pelo músculo e tecido adiposo também contribui para a manutenção do nível de sangramento. O resultado líquido destas acções do glucagon é o aumento marcado da libertação de glucose pelo fígado.,tanto o músculo como o fígado utilizam ácidos gordos como combustível quando o nível de glucose no sangue diminui. Assim, o sangue-nível de glicose é mantida no ou acima de 80 mg/dl por três fatores principais: (1) a mobilização de glicogênio e a liberação de glicose pelo fígado, (2) a liberação de ácidos graxos pelo tecido adiposo, e (3) mudança de combustível utilizado a partir de glicose para ácidos graxos pelo músculo e o fígado.qual é o resultado da depleção das reservas de glicogénio do fígado?, A gluconeogénese do lactato e da alanina continua, mas este processo apenas substitui a glucose que já tinha sido convertida em lactato e alanina pelos tecidos periféricos. Além disso, o cérebro oxida a glicose completamente para CO2 e H2O. assim, para a síntese líquida de glicose para ocorrer, outra fonte de carbons é necessária. Glicerol liberado do tecido adiposo em lipólise fornece alguns dos carbons, com os restantes carbons vindo da hidrólise de proteínas musculares.
O Estado refed. Quais são as respostas bioquímicas a um pequeno-almoço saudável?, A gordura é processada exatamente como é processada no estado normal de alimentação. No entanto, não é o caso da glucose. O fígado não absorve inicialmente a glicose do sangue, mas deixa-a para os tecidos periféricos. Além disso, o fígado permanece em um modo gluconeogênico. Agora, no entanto, a glicose sintetizada recentemente é usada para reabastecer as reservas de glicogênio do fígado. À medida que os níveis de Glicose no sangue continuam a aumentar, o fígado completa a reposição de suas reservas de glicogênio e começa a processar o restante excesso de glicose para a síntese de ácidos graxos.
30. 3. 1., Adaptações metabólicas em fome prolongada minimizam a degradação proteica
quais são as adaptações se o jejum é prolongado até o ponto de fome? Um homem típico bem nutrido de 70 kg tem reservas de combustível totalizando cerca de 161.000 kcal (670.000 kJ; ver tabela 30.1). A necessidade de energia para um período de 24 horas varia de cerca de 1600 kcal (6700 kJ) a 6000 kcal (25.000 kJ), dependendo da extensão da atividade. Assim, os combustíveis armazenados são suficientes para atender às necessidades calóricas em fome por 1 a 3 meses. No entanto, as reservas de hidratos de carbono são esgotadas em apenas um dia.,mesmo em condições de fome, o nível de glicemia deve ser mantido acima de 2, 2 mM (40 mg/dl). A primeira prioridade do metabolismo na fome é fornecer glicose suficiente para o cérebro e outros tecidos (como os glóbulos vermelhos) que são absolutamente dependentes deste combustível. No entanto, os precursores da glicose não são abundantes. A maior parte da energia é armazenada nas moléculas de ácidos gordos de triacilgliceróis. Recorde-se que os ácidos gordos não podem ser convertidos em glucose, uma vez que o acetil CoA não pode ser transformado em piruvato (ponto 22.3.7)., A fracção de glicerol do triacilglicerol pode ser convertida em glucose, mas apenas uma quantidade limitada está disponível. A única outra fonte potencial de glucose são os aminoácidos derivados da degradação das proteínas. No entanto, as proteínas não são armazenadas, pelo que qualquer degradação exigirá uma perda de função. Assim, a segunda prioridade do metabolismo em inanição é preservar a proteína, o que é conseguido através da mudança do combustível que está sendo usado a partir de glicose para ácidos gordos e corpos cetónicos (figura 30.16).
figura 30.16
escolha do combustível durante a fome., Os níveis plasmáticos de ácidos gordos e corpos cetónicos aumentam de fome, enquanto que os níveis de glucose diminuem.
as alterações metabólicas no primeiro dia de fome são como aquelas após um rápido durante a noite. O baixo nível de açúcar no sangue leva a uma diminuição da secreção de insulina e a um aumento da secreção de glucagon. Os processos metabólicos dominantes são a mobilização de triacilgliceróis no tecido adiposo e gluconeogénese pelo fígado. O fígado obtém energia para suas próprias necessidades através da oxidação de ácidos graxos libertados do tecido adiposo., Consequentemente, as concentrações de acetil CoA e citrato aumentam, o que desliga a glicólise. A captação de glucose pelo músculo está significativamente diminuída devido ao baixo nível de insulina, enquanto os ácidos gordos entram livremente. Consequentemente, o músculo muda quase inteiramente de glucose para ácidos gordos para combustível. A β-oxidação de ácidos gordos por parte do músculo interrompe a conversão do piruvato em acetil CoA, porque o acetil CoA estimula a fosforilação do complexo piruvato desidrogenase, o que o torna inactivo (secção 17.2.1)., Assim, piruvato, lactato e alanina são exportados para o fígado para conversão em glicose. Glicerol derivado da clivagem de triacilgliceróis é outra matéria-prima para a síntese de glicose pelo fígado.a proteólise também fornece esqueletos de carbono para a gluconeogénese. Durante a fome, proteínas degradadas não são reabastecidas e servem como fontes de carbono para a síntese de glicose. As fontes iniciais de proteínas são aquelas que se transformam rapidamente, tais como as proteínas do epitélio intestinal e as secreções do pâncreas., Proteólise da proteína muscular fornece alguns dos precursores de três carbonos de glicose. No entanto, a sobrevivência para a maioria dos animais depende de ser capaz de se mover rapidamente, o que requer uma grande massa muscular, e assim a perda muscular deve ser minimizada.como é que a perda de músculo é reduzida? Após cerca de 3 dias de fome, o fígado forma grandes quantidades de acetoacetato e D-3-hidroxibutirato (corpos cetónicos; figura 30.17). A sua síntese a partir de acetil CoA aumenta acentuadamente porque o ciclo do ácido cítrico é incapaz de oxidar todas as unidades acetil geradas pela degradação dos ácidos gordos., A gluconeogénese esgota o fornecimento de oxaloacetato, que é essencial para a entrada de acetil CoA no ciclo do ácido cítrico. Consequentemente, o fígado produz grandes quantidades de corpos cetónicos, que são libertados no sangue. Neste momento, o cérebro começa a consumir quantidades apreciáveis de acetoacetato no lugar da glicose. Depois de 3 dias de fome, cerca de um terço das necessidades energéticas do cérebro são atendidas por corpos cetónicos (tabela 30.2). O coração também usa corpos cetónicos como combustível.
figura 30.17
síntese de corpos cetónicos pelo fígado.,
quadro 30.2
metabolismo do combustível em caso de fome. após várias semanas de fome, corpos cetónicos tornam-se o principal combustível do cérebro. O acetoacetato é activado através da transferência de CoA de succinil CoA para dar acetoacetil CoA (figura 30.18). A clivagem por tiolase então produz duas moléculas de acetil CoA, que entram no ciclo do ácido cítrico. Em essência, corpos cetónicos são equivalentes de ácidos gordos que podem passar através da barreira hemato-encefálica., Apenas 40 g de glicose é então necessária por dia para o cérebro, em comparação com cerca de 120 g no primeiro dia de fome. A conversão eficaz de ácidos gordos em corpos cetónicos pelo fígado e a sua utilização pelo cérebro diminuem acentuadamente a necessidade de glucose. Portanto, menos músculo é degradado do que nos primeiros dias de fome. A quebra de 20 g de músculo diariamente em comparação com 75 g no início da Fome é mais importante para a sobrevivência. O tempo de sobrevivência de uma pessoa é determinado principalmente pelo tamanho do depósito de triacilglicerol.
Figura 30.,18
entrada de corpos cetónicos no ciclo do ácido cítrico. o que acontece após a depleção das reservas de triacilglicerol? A única fonte de combustível que resta são as proteínas. A degradação das proteínas acelera, e a morte resulta inevitavelmente de uma perda da função cardíaca, hepática ou renal.
30. 3. 2., Os distúrbios metabólicos na Diabetes resultam da insuficiência relativa de insulina e do excesso de Glucagon
consideramos agora a diabetes mellitus, uma doença complexa caracterizada pelo uso grosseiramente anormal de combustível: a glucose é superproduzida pelo fígado e subutilizada por outros órgãos. A incidência de diabetes mellitus (geralmente referida simplesmente como diabetes) é de cerca de 5% da população. Na verdade, a diabetes é a doença metabólica grave mais comum no mundo; afecta centenas de milhões., A diabetes mellitus tipo I, ou diabetes mellitus insulino-dependente (IDDM), é causada pela destruição auto-imune das células β insulinosecretoras no pâncreas e geralmente começa antes dos 20 anos de idade. Por “insulino-dependente” entende-se que o indivíduo necessita de insulina para viver. A maioria dos diabéticos, em contraste, tem um nível normal ou ainda mais elevado de insulina em seu sangue, mas eles são completamente não respondem ao hormônio. Esta forma da doença—conhecida como tipo II, ou diabetes mellitus não insulino-dependente (DMNID)—geralmente surge mais tarde na vida do que a forma insulino-dependente.,
Diabetes-
nomeado pela micção excessiva na doença. Areteu, um médico Capadociano do século II d. C., escreveu: “o diabetes epíteto foi atribuído à desordem, sendo algo como a passagem de água por um sifão. Ele perceptivelmente caracterizou a diabetes como sendo um derretimento da carne e membros em urina.”
Melito –
do latim, significando ” adoçado com mel.”Refere-se à presença de açúcar na urina de pacientes com a doença.,
Melito distingue esta doença da diabetes insipidus, que é causada por uma reabsorção renal diminuída de água.
na diabetes tipo I, a insulina está ausente e, consequentemente, o glucagon está presente em níveis superiores ao normal. Em essência, a pessoa diabética está em Modo de fome bioquímica, apesar de uma alta concentração de Glicose no sangue. Uma vez que a insulina é deficiente, a entrada de glucose nas células está diminuída. O fígado fica preso em um estado gluconeogênico e cetogênico., O nível excessivo de glucagon em relação à insulina leva a uma diminuição da quantidade de F-2,6-BP no fígado. Assim, a glicólise é inibida e a gluconeogénese é estimulada devido aos efeitos opostos de F-2,6-BP na fosfofrutoquinase e frutose-1,6-bifosfatase (secção 16.4; ver também figuras 30.4 e 30.6). A elevada razão glucagon / insulina na diabetes também promove a degradação do glicogénio. Assim, uma quantidade excessiva de glicose é produzida pelo fígado e liberado no sangue., A Glucose é excretada na urina (daí o nome de Melito) quando a sua concentração no sangue excede a capacidade reabsorvida dos túbulos renais. A água acompanha a glicose excretada, e assim um diabético não tratado na fase aguda da doença está com fome e sede.devido à diminuição da utilização de hidratos de carbono, a falta de insulina conduz à degradação descontrolada dos lípidos e proteínas. Grandes quantidades de acetil CoA são então produzidas por β-oxidação., No entanto, grande parte da acetil CoA não pode entrar no ciclo do ácido cítrico, porque não há oxaloacetato insuficiente para a fase de condensação. Lembre-se que os mamíferos podem sintetizar oxaloacetato a partir de piruvato, um produto da glicólise, mas não a partir de acetil CoA; em vez disso, eles geram corpos cetona. Uma característica marcante da diabetes é a mudança no uso de combustível de carboidratos para gorduras; glicose, mais abundante do que nunca, é rejeitada. Em altas concentrações, corpos cetónicos esmagam a capacidade do rim de manter o equilíbrio ácido-base., O diabético não tratado pode entrar em coma por causa de um nível baixo de pH no sangue e desidratação.
tipo II, ou não insulino-dependente, a diabetes é responsável por mais de 90% dos casos e geralmente desenvolve-se em pessoas obesas de meia idade. A causa exata da diabetes tipo II permanece por esclarecer, embora uma base genética pareça provável.
30, 3. Homeostase calórica: um meio de regular o peso corporal
nos Estados Unidos, a obesidade tornou-se uma epidemia, com quase 20% dos adultos classificados como obesos., A obesidade é identificada como um fator de risco em uma série de condições patológicas, incluindo diabetes mellitus, hipertensão e doenças cardiovasculares. A causa da obesidade é bastante simples na grande maioria dos casos—mais alimentos são consumidos do que o necessário, e o excesso de calorias são armazenados como gordura.embora a causa proximal da obesidade seja simples, os meios bioquímicos pelos quais a homeostase calórica e o controlo da apetite são geralmente mantidos são extremamente complexos, mas duas importantes moléculas de sinal são a insulina e a leptina., Uma proteína constituída por 146 aminoácidos, leptina é uma hormona secretada pelos adipócitos em proporção directa à massa gorda. A leptina actua através de um receptor de membrana (relacionado com a estrutura e o mecanismo de Acção do receptor da hormona de crescimento; secção 15.4) no hipotálamo para gerar sinais de saciação. Durante períodos em que mais energia é gasta do que ingerida (o estado faminto), o tecido adiposo perde massa. Sob estas condições, a secreção de leptina e insulina diminui, a utilização de combustível é aumentada, e reservas de energia são usadas. O inverso é verdadeiro quando as calorias são consumidas em excesso.,
a importância da leptina para a obesidade é dramaticamente ilustrada em ratinhos. Os ratos sem leptina são obesos e perderão peso se lhes for administrada leptina. Os ratos que não possuem o receptor de leptina são insensíveis à administração de leptina. Evidências preliminares indicam que a leptina e o seu receptor desempenham um papel na obesidade humana, mas os resultados não são tão claros como no rato. A interação de genes e seus produtos para controlar a homeostase calórica será uma área de pesquisa emocionante por algum tempo.