deficiência congénita de factores de coagulação dependentes da vitamina K Tipo 1: uma doença hemorrágica rara

abstracção

deficiência combinada de factores de coagulação dependentes da vitamina K é normalmente um problema clínico adquirido, muitas vezes resultante de doença hepática, má absorção ou sobredosagem com varfarina. No entanto, uma forma hereditária da doença é muito rara., Aqui nós relatamos uma menina de 4 meses que apresentou um histórico de 2 semanas de múltiplas contusões e um histórico de 1 dia de inchaço da coxa direita após receber sua vacina de 4 meses. Exames laboratoriais mostraram anemia (Hb 6, 0 g/dL) com PT e APTT extremamente prolongados. O doseamento do Factor revelou uma deficiência dos factores de coagulação dependentes da vitamina K II, VII, IX, X, bem como da proteína C e da proteína S. a sequenciação de todo o Exoma detectou uma nova mutação homozigótica (C. 44-5T>A p. (?,)) no gene da γ-glutamil carboxilase (GGCX) responsável pela deficiência de factores de coagulação autossómicos recessivos combinados da vitamina K dependente.

© 2020 Autor(s) Publicado por S. Karger AG, Basileia

Introdução

Hereditária combinado a vitamina K-dependentes de fatores de coagulação deficiência (VKCFD) é um congênita rara distúrbio de sangramento, resultando em variavelmente a diminuição dos níveis dos fatores de coagulação II, VII, IX e X, bem como anticoagulantes naturais de proteína C, proteína S e proteína Z ., A manifestação da hemorragia varia de ligeira a grave com início no período neonatal em casos graves . As nódoas negras fáceis são uma apresentação comum; contudo, os sintomas de hemorragia podem pôr a vida em risco. Pode ocorrer espontaneamente, com um pequeno trauma ou num ambiente cirúrgico. Tem sido relatada hemorragia do cordão umbilical, enquanto a hemartrose é raramente descrita . A hemorragia mucocutânea, como a hemorragia gastrointestinal, também pode aparecer após a terapia antibiótica, devido à diminuição da produção de vitamina K pelas bactérias intestinais., VKCFD pode às vezes causar hemorragia intracraniana fatal nas primeiras semanas de vida, que é semelhante à doença hemorrágica de recém-nascidos que resulta de deficiência adquirida de vitamina K.

uma série de sintomas não-homeostáticos está frequentemente presente, incluindo anomalias do desenvolvimento e esqueléticas semelhantes às observadas na embriopatia varfarina . Inclui o estilhaço das epifisas ósseas longas, a falta de falanges distais dos dedos e a hipoplasia nasal ., Foi notificada osteoporose sem os marcadores séricos clássicos circulantes de distúrbios do rearranjo ósseo e Pseudoxantoma elastico .

VKCFD é uma doença recessiva autossómica causada por mutações nos genes quer Da γ-glutamil carboxilase quer do complexo de vitamina K2,3-epóxido redutase . Estas duas proteínas são necessárias para a γ-carboxilação, uma modificação pós-sintética que permite que as proteínas de coagulação exibam a sua função adequada . As anomalias do desenvolvimento e do esqueleto observadas na VKCFD são o resultado de uma γ-carboxilação defeituosa de uma série de proteínas não-hemostáticas ., É importante diferenciar esta condição de outras condições, tanto congênita ou adquirida e análise do genótipo é necessária para confirmar o diagnóstico. A administração de vitamina K é o principal esteio da terapia em VKCFD; no entanto, durante a cirurgia ou episódios hemorrágicos graves, a suplementação de plasma fresco congelado (FFP) será necessária. Além disso, os concentrados de complexos de protrombina e a terapêutica combinada com suplementos de FVII activados recombinantes e de vitamina K podem constituir opções de tratamento alternativas ., Com o diagnóstico precoce e início precoce da terapia, a VKCFD tem um bom prognóstico com um impacto mínimo na qualidade de vida dos pacientes afetados. No entanto, consequências incapacitantes permanentes podem ocorrer em pacientes severamente afetados que foram diagnosticados após eventos críticos, tais como hemorragia intracraniana .,uma rapariga Síria de 4 meses, anteriormente saudável, foi encaminhada para o nosso hospital a partir do centro de saúde primário, com uma história de 2 semanas de hematomas fáceis na parede abdominal e nos membros superiores e um historial de inchaço da coxa direita após receber a vacina do 4.º mês. Ela nasceu em 41 semanas de gestação por parto vaginal normal; peso de nascimento: 3,295 kg, Comprimento: 48 cm e circunferência da cabeça: 35 cm. A história pré-natal e pós-natal não era comum. O bebé recebeu uma injecção de vitamina K após o nascimento e o seu recém-nascido estava normal.,ela estava em amamentação exclusiva; seu crescimento e desenvolvimento foram normais para sua idade. Ela é a única filha de pais primos. Não houve antecedentes familiares de alterações hemorrágicas semelhantes, doença hepática ou outras doenças hereditárias.no exame, verificou-se o seguinte: temperatura 38,2 °c, hr 168/min, RR 42/min, BP 98/54 mm Hg e SpO2 95% no ar ambiente. Seu peso era de 7,7 kg e seu comprimento era de 63 cm (24,8 cm nas paradas de crescimento da OMS). Ela estava a chorar, parecia desconfortável, pálida, mas bem perfurada., Ela tem sutis características craniofaciais dismórficas, incluindo calvície Temporal bilateral, uma testa proeminente, uma ponte nasal curta e depressiva, pequenas narinas, um pequeno filtermo e micrognathia. O exame sistémico não foi notável para além de uma tumefacção sensível e quente mal definida da parte anterior da coxa direita associada a uma extensão limitada do joelho direito. Além disso, ela tinha múltiplas equimoses sobre o tronco e extremidades superiores.as investigações iniciais no centro de saúde primário revelaram um perfil de coagulação perturbado com Hb de 9, 6 g/dL., Em menos de 24 horas, exames laboratoriais repetidos no nosso hospital revelaram uma diminuição da Hb para 6, 0 g/dL e agravamento do seu perfil de coagulação (Tabela 1).

no seguimento, ela tem estado bem, sem manifestação de hemorragia e um perfil de coagulação quase normal a partir daí. A sua última visita à clínica foi aos 20 meses de idade; a dose de vitamina K oral foi ajustada para 4 mg em dias alternados.discussão/conclusão deficiência combinada de factores de coagulação dependentes da vitamina K é geralmente um problema clínico adquirido., Uma rara forma hereditária de γ-carboxilação defeituosa, resultando no início precoce da hemorragia, foi descrita pela primeira vez por McMillan e Roberts em 1966 e foi posteriormente denominada deficiência de fatores de coagulação dependentes da vitamina K (vkcfd) . É uma doença recessiva autossómica muito rara com uma baixa incidência (<30 kindred worldwide reported) ., Estudos bioquímicos e moleculares identificaram duas variantes desta doença recessiva autossómica: a VKCFD1, que está associada a mutações pontuais no gene da γ-glutamil carboxilase (GGCX), e a VKCFD2, que resulta de mutações pontuais no gene da vitamina K redutase (VKOR). A gravidade da hemorragia varia de ligeira a grave .

no nosso caso, as causas adquiridas da VKCFD foram descartadas. A doença hemorrágica tardia do recém-nascido era improvável, uma vez que o doente recebia vitamina K à nascença. Não houve histórico de ingestão materna de medicamentos, como varfarina ou antibióticos., O paciente estava a prosperar bem e não havia indícios de má absorção.com a suspeita de VKCFD hereditária, foi realizada sequenciação de Exoma completo. Detectou uma nova mutação homozigótica (C. 44_5T>A p.(?)) no gene GGCX responsável por uma carência de factores de coagulação autossómica recessiva combinada de vitamina K dependente. Ambos os pais eram heterozigóticos.

sequenciação de Exoma inteiro detectou outra mutação heterozigótica (C. 5191T >A, p.(Ser1731Thr)) no gene VWF responsável pela doença autossómica dominante de von Willebrand tipo 1., No entanto, acreditamos que isso não está relacionado com as manifestações hemorrágicas da paciente, especialmente desde que seu nível de fator de von Willebrand é normal e ambos os pais têm a mesma variante e não têm nenhuma manifestação de sangramento.surpreendentemente, a sequenciação de Exoma inteiro também detectou uma variante patogénica homozigótica(C. 19G

a p. (Glu7Lys)) no gene HBB responsável pela doença de hemoglobina C. A electroforese do Hb mostrou Hb c de 88, 7%., Os doentes homozigóticos para o Hb C (Hb CC) podem ter um ligeiro grau de anemia hemolítica; no entanto, o nosso doente tem hemoglobina estável durante todo o seguimento.os doentes afectados por VKCFD apresentam frequentemente um padrão variável de sintomas não-hemostáticos. Anormalidades de desenvolvimento e esqueléticas semelhantes às observadas na embriopatia varfarina são características não-hemostáticas marcantes . Em nosso paciente, a pesquisa do esqueleto mostrou ausência de osso nasal, o que pode sugerir uma manifestação não-hemostática da doença.em conclusão, a doença hereditária combinada de VKCFD é uma doença hemorrágica congénita muito rara., A administração de vitamina K é o principal suporte da terapia; no entanto, a resposta ao tratamento é extremamente variável, pelo que o tratamento deve ser adaptado às necessidades individuais. O prognóstico geral é bom com diagnóstico precoce e gestão adequada. Nós relatamos este caso para aumentar a conscientização entre os pediatras para esta doença hemorrágica congênita muito rara e seu manejo.tanto quanto é do nosso conhecimento, não há casos previamente notificados de VKCFD combinados com doença de von Willebrand e doença de hemoglobina C.,

reconhecimento

Agradecemos aos pais da paciente descrita por nos permitir compartilhar seus detalhes. Gostaríamos também de expressar o nosso grande apreço ao Dr. M. K. pelas suas sugestões valiosas e construtivas na redacção deste relatório de caso. A sua disponibilidade para dar o seu tempo tão generosamente foi muito apreciada.os pais do paciente deram o seu consentimento por escrito para publicar este caso, incluindo a publicação de imagens.

Declaração de divulgação

os autores não têm conflitos de interesses a declarar.,Fontes de financiamento

Fontes de financiamento

nenhuma.

Autor Contributions

S. A.: Wrote the manuscript.

M. A. R.: supervisionou e revisou o manuscrito.

S. M. S.: ajudou a supervisionar o manuscrito.

M. A. A.: ajudou na escrita da parte de discussão do manuscrito.