Celular Receptores
Como discutido em maior detalhe no Capítulo 3 o principal receptor para todos os HIVs e Siv é CD4, que está presente na superfície de CD4+, linfócitos T, células de monócitos/macrófagos de linhagem, e de algumas outras células (Dalgleish et al. 1984; Klatzmann et al. 1984). A infecção de todos estes tipos de células in vitro pode ser bloqueada por alguns anticorpos monoclonais ao CD4, bem como por uma versão solúvel do CD4., Além de demonstrar a necessidade do CD4 para infecção, estas observações sugeriram que poderia ser terapeuticamente útil bloquear a interação do CD4 e do gp120. No entanto, tais abordagens não demonstraram ser clinicamente úteis (para revisão, ver Eiden e Lifson 1992; Capítulo 12.
além do seu papel como o principal receptor para o HIV, CD4 é crucial para a geração de respostas imunes porque ele é natural de ligante para o principal complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe II moléculas (Doyle e Strominger 1987; Gay et al. 1987; Capítulo 12., Quando uma célula apresentadora de antigénios apresenta antigénios peptídicos processados em associação com as moléculas MHC classe II do complexo receptor das células T no linfócito CD4+ T, o CD4 serve como uma molécula de adesão que estabiliza a interacção. A sinalização é alcançada, pelo menos em parte, através de moléculas de proteína cinase ligadas ao Domínio citoplásmico do CD4. Como discutido abaixo (ver mecanismos Imunopatogénicos da infecção pelo VIH), a ligação do VIH-gp120 ao CD4 pode ser um componente importante da patogénese do VIH-1. embora o CD4 humano seja essencial para a infecção pelo VIH, não é suficiente., A expressão do CD4 humano em células de roedores torna-as capazes de ligar vírus, mas ainda não permissivas para a fusão ou infecção (Maddon et al. 1986). Além disso, embora o VIH possa ligar-se ao CD4 no cérebro humano e nas células da pele, a fusão entre o envelope do VIH e a membrana celular não ocorre nestas células, indicando a ausência de um componente da superfície celular essencial para a fusão (Chesebro et al. 1990). Estes dados, tomados em conjunto com a resistência de certas linhas celulares CD4+ humanas à infecção pelo VIH-1, sugeriram que os receptores secundários da superfície celular eram necessários para a entrada viral.,
o componente da célula hospedeira, ou coreceptor, por vezes referido como o “receptor de fusão”, foi identificado apenas recentemente. Como descrito em mais detalhe no Capítulo 3, vários receptores para quimiocinas—pequenas proteínas que servem como chemoattractants na inflamação—atuar também como coreceptors, permitindo a infecção pelo HIV de praticamente qualquer mamíferos ou aves célula que expressa humanos CD4 (Bates, 1996; Moore et al. 1997). Os dois principais receptores são o CXCR4 (também chamado fusin ou LESTR) (Endres et al. 1996; Feng et al. 1996) e CCR5 (Akhatib et al. 1996; Choe et al. 1996; Deng et al., 1996; Doranz et al. 1996; Dragic et al. 1996). O CXCR4 é o receptor da chemokina SDF – 1 (Bleul et al. 1996; Oberlin et al. 1996), enquanto que a CCR5 serve como receptor para as quimiocinas MIP-1 α e β, bem como a RANTES (Murphy 1996). Como discutido abaixo, não só os corespectores fornecem uma função crucial para a entrada viral nas células, mas eles também são os principais determinantes do tropismo entre as células CD4+. As quimioquinas que se ligam a estes receptores podem bloquear a infecção pelo VIH – 1 (Cocchi et al. 1995; Bleul et al. 1996; Oberlin et al., 1996), e um defeito no gene que codifica CCR5 causa resistência natural à infecção pelo HIV (Dean et al. 1996; Liu et al. 1996; Paxton et al. 1996; Samson et al. 1996).várias outras moléculas da superfície celular demonstraram funcionar como receptores do VIH in vitro, embora a sua relevância in vivo ainda não tenha sido demonstrada. A porção Fc das imunoglobulinas ou receptores do complemento (FcR) pode facilitar a infecção das células da linhagem monócito/macrófago por complexos de anticorpos do VIH. A RCF pode ser expressa na superfície dos fibroblastos humanos após infecção por citomegalovírus (CMV)., Isto permite que estas células sejam infectadas por complexos imunológicos do HIV (McKeating et al. 1990). Além disso, na presença de complemento, a ligação independente de anticorpos do VIH opsonizado aos receptores do complemento pode resultar em infecção celular (Boyer et al. 1991; Ebenbichler et al. 1991).a infecção in vitro por alguns tipos de células CD4-negativas, tais como o epitélio colónico, pode ser mediada pela galactosil ceramida, tal como indicado pela inibição por anticorpos monoclonais e outros estudos (Bhat et al. 1991; Manca 1992; Yahi et al. 1992; Fantini et al. 1993)., Deve– se salientar que o nível de replicação do VIH nestas linhas de células CD4 é, em geral, bastante baixo em comparação com as células CD4+ permissivas. Foi observada a ligação mediada por hidratos de carbono dos resíduos de manose da gp120 VIH ao receptor da endocitose na superfície dos macrófagos (Larkin et al. 1989). Uma lectina ligada à manose associada à membrana foi também implicada na infecção por VIH independente do CD4 do tecido placentário humano (Curtis et al. 1992).