Observações em animais
Hipoglicêmico danos cerebrais tem sido relatada em várias espécies, incluindo ratos, coelhos, gatos, cães e macacos. Em um estudo de noncomatose ratos, um único episódio (75 minutos) de moderada a hipoglicemia (plasma glucose ~ 1.7–1.9 mM, i.é., 30.9–34.6 mg/dL) foi encontrado para causar a morte celular em subdivisões do córtex pré-frontal medial (incluindo o prelimbic, infralimbic, e cíngulo regiões), o orbital do córtex, e a piriform córtex (Tkacs et al., 2005)., Também nesses animais, a hipoglicemia repetida (1 hora, 1-3 vezes, glicose plasmática de 1,6–2,8 mM, ou seja, 2,91–60 mg/dL) levou a um aumento do número de células moribundas, particularmente no núcleo hipotalâmico arcuato (Tkacs et al., 2005). Além disso, tem sido demonstrado que um episódio hipoglicêmico associado com EEG isoelétrico resulta em danos mais extensos no SNC do que um episódio que não é suficientemente grave para produzir um rastreamento isoelétrico (Auer et al., 1984a, 1985; Haces et al., 2010)., A morte neuronal induzida por 30 minutos de coma hipoglicêmico pode ser observada microscopicamente tão cedo quanto 3 horas após retornar à normoglicemia (Ferrand-Drake et al., 1999). Além disso, a investigação em animais adultos demonstrou que a gravidade da lesão cerebral está positivamente relacionada com a quantidade de insulina injectada (Weil et al., 1938; Jones e Smith, 1971), e a razão para isso pode ser que o aumento da disponibilidade de insulina leva a uma hipoglicemia mais prolongada e grave.
os danos cerebrais neuronais observados em ratos hipoglicemiantes (Weil et al.,, 1938; Winkelman and Moore, 1940; Myers and Khan, 1971; Kalimo et al., 1980; Agardh et al., 1981; Auer et al., 1984a, 1984b, 1989; Kalimo et al., 1985; revisto por Auer, 1986; Auer e Anderson, 1996; Ferrand-Drake et al., 1999; Mohseni, 2001) é mais óbvio e mais grave nas camadas exteriores do córtex (Grayzel, 1934; Brierley et al., 1971; Ferrand-Drake et al., 1999; Suh et al., 2007b)., Quanto à gravidade, Morita e colegas de trabalho (2004) estudaram cães com insulinomas e necrose neuronal observada principalmente nas camadas superficial a média do córtex cerebral, mas também nas camadas profundas em casos graves. É possível que os danos aos neurônios são mais irreversíveis nas camadas 2 e 3, e é reversível nas camadas 4-6 (Auer et al., 1984a). A distribuição da perda neuronal varia não só em diferentes partes do cérebro, mas também dentro da mesma região (Auer et al., 1984b, 1989; Yamada et al., 2004; Tkacs et al., 2005)., No córtex cerebral, por exemplo, Agardh e colegas (1981) descobriram que, após um EEG isoelétrico de 30 minutos, pequenos neurônios na camada 3, mas grandes neurônios nas camadas 4 e 5 estavam mais envolvidos. A distribuição de células danificadas pode ser a mesma após um único episódio hipoglicêmico que ocorre após episódios repetidos (Tkacs et al., 2005).como mencionado acima, neurônios moribundos foram observados no cérebro dos ratos hipoglicêmicos em muitos estudos, mas não todos (Tkacs et al., 2000, 2005; Yamada et al., 2004; Bree et al., 2009)., É possível que o resultado de um episódio hipoglicêmico em termos de morte celular varie devido às diferenças no design experimental. Como já foi dito, tanto o grau quanto a duração da hipoglicemia desempenham um papel no destino dos neurônios. Um fator adicional neste contexto pode ser o fundo dos animais, isto é, se eles são diabéticos ou saudáveis antes de serem expostos à hipoglicemia. Bree et al., (2009) observaram que, em comparação com nondiabetic ratos diabéticos homólogos mostrou mais do que uma dupla de maior taxa de morte celular no córtex, 2 semanas após um período de 60 minutos de hipoglicemia, apesar de semelhantes concentrações de glucose no sangue (a 0,5–0,8 mM, i.é., 9.1–14.6 mg/dL) entre os dois grupos., Por comparação, Jiang e seus colegas (2009) observou que, apesar de semelhantes níveis de glicose no plasma, concentrações de glicose no cérebro foram de 34% maior em ratos expostos a recorrentes episódios de hipoglicemia do que aqueles que experimentam um único episódio, sugerindo que o metabolismo de fundo de animais pode influenciar a central de glicose de concentração e, portanto, neuropathologic resultado de hipoglicemia.como nos humanos, o cerebelo e o tronco cerebral em animais experimentais são preservados ou apenas ligeiramente danificados pela hipoglicemia (Finley e Brenner, 1941; Jones e Smith, 1971; Agardh et al.,, 1982; Haces et al., 2010). Na medula espinhal do rato, danos hipoglicêmicos dos neurônios do chifre ventral foram observados por alguns investigadores (Winkelman e Moore, 1940; Jones e Smith 1971; Auer et al., 1989; Sima et al., 1989), mas não por outros (Mohseni, 2000). No entanto, em macacos rhesus descobriu-se que a medula espinhal pode parecer normal apesar da falta de jeito motor e uma incapacidade de sentar e andar (Myers e Khan, 1971), sugestivo de déficits funcionais ou submicroscópicos. Morita et al., (2004) descreveu dois cães com um insulinoma que sofria de ataxia súbita, fraqueza muscular, e um animal também exibiu cegueira. O cerebelo parecia normal em um dos cães, mas mostrou necrose aguda com perda de Purkinje e cestas de células no outro. Em ambos os casos, a imunoreactividade a um marcador funcional de fibras de Purkinje foi fortemente diminuída, apesar da morfologia normal indicada pela coloração de hematoxilina-eosina., Também foi relatado que a hipoglicemia provoca respostas gliais tais como inchaço e proliferação de astrocitos e oligodendrocitos em regiões de danos neuronais (Grayzel, 1934; Weil et al., 1938; Winkelman and Moore, 1940; Finley and Brenner, 1941).num estudo com ratos recém-nascidos (Ennis et al., 2008), a hipoglicemia induzida por uma única injeção de insulina causou uma extensa neurodegeneração no cérebro. O padrão dos danos foi semelhante ao observado em adultos, ou seja, o córtex cerebral, o giro dentado (DG) do hipocampo, estriato e tálamo eram mais vulneráveis., Em recém-nascidos, o desenvolvimento da morte neuronal pode ser mais profundamente afetado pela duração da hipoglicemia (Zhou et al., 2008) e a idade pós-natal do que pelo grau da hipoglicemia. A hipoglicemia aguda induzida pela insulina está associada a lesões neuronais mais extensas em adultos e ratos P28 do que em ratos P14, enquanto o cérebro de ratos p7 pode ser poupado durante a hipoglicemia (Ennis et al., 2008).assim, parece que as consequências neuropatológicas dos danos cerebrais hipoglicêmicos nos animais são muito semelhantes às observadas nos seres humanos.