Anaplásico de Grandes Células de Linfoma
Anaplásico de grandes células de linfoma é um linfoma de maduro (periférica), as células T, caracterizada pela forte expressão de CD30 (Ki-1)113 e morfologicamente pela presença de grande, “marca registrada” de células.Estes linfomas podem apresentar-se como doença sistémica ou como neoplasias cutâneas primárias., Um subconjunto dos linfomas sistêmicos expressa a proteína do linfoma anaplástico cinase (ALK) como resultado de rearranjos do gene ALK e foram designados pela mais recente classificação da OMS 54,56 como ALCL, ALK positivo. Estes constituem o subtipo mais comum de ALCL encontrado em crianças. Foram notificados apenas casos raros de ALK + ALCL cutânea primária em doentes pediátricos e adultos.Foram também notificados 114.115 casos de linfoma cutâneo primário ALK-negativo em crianças.,O linfoma anaplásico de grandes células foi inicialmente descrito como um linfoma composto por grandes células anaplásicas com núcleos pleomórficos (daí a designação), e envolvimento dos gânglios linfáticos sinusoidais, que expressaram CD30 (Ki-1).113.117 este subtipo histológico de ALCL é agora designado como o subtipo comum (clássico). A disponibilidade de um teste imunohistoquímico para a expressão ALK permitiu o reconhecimento de linfomas com morfologia muito heterogênea como ALCL., Consequentemente, o termo ALK linfoma ou ALKoma foi proposto para esta categoria de tumores para melhor acomodar variantes morfológicas que falta óbvio anaplásico de morfologia.118 ALCL tipicamente envolve o nódulo linfático sinusite e área interfolicular, com o subtotal da arquitetura dos gânglios linfáticos., Independentemente do seu subtipo morfológico, as alces ALK-positivas consistem numa mistura em proporções variáveis de grandes células anaplásicas com núcleos em forma de rim ou Ferradura e pequenas células linfóides atípicas com contornos nucleares irregulares, bem como células inflamatórias que podem incluir histiócitos e células plasmáticas. No tipo comum (clássico), predominam as células hallmark, algumas vezes formando aglomerados e folhas coesos, mas no tipo de células pequenas, estas células são esparsas, e o infiltração neoplásica consiste predominantemente de pequenas células linfóides.,119 No lymphohistiocytic tipo, as células neoplásicas podem ser difíceis de identificar, dentro de uma exuberante polimorfos inflamatória de fundo que inclui histiocytes de plasma e células; é geralmente pobre em neutrófilos e eosinófilos; e, por vezes, mostra associados fibroblastic proliferação, proliferação vascular e fibrose.120 Ocasionalmente, o componente fibrótico pode causar uma nodularidade parcial ao tumor. Dentro deste infiltração, a coloração imunohistoquímica para CD30 ou ALK irá destacar grandes células tumorais que tipicamente se agregam em torno de vasos sanguíneos., No tipo monomórfico, as células hallmark podem ser difíceis de encontrar, com o tumor consistindo predominantemente de uma população monótona, altamente mitótica de grandes células imunoblásticas. Esta última variante pode estar associada a uma aparência de” céu estrelado ” por causa de frequentes macrófagos do corpo Tingíveis. Raramente, a ALCL pode manifestar-se com envolvimento proeminente (leucémico) no sangue periférico (no diagnóstico ou recidiva).,121-125 Em tais casos, as células de linfoma vistas no esfregaço de sangue periférico incluem uma mistura em proporções variáveis de pequenas células linfóides marcado com membrana nuclear irregularidade (“cerebriform”) e grande immunoblastic células profundamente basophilic e, ocasionalmente, vacuolated citoplasma e grosseira aglutinados nuclear da cromatina. Na maioria dos casos, há uma predominância de pequenas células, muito semelhante à composição celular da variante de pequenas células., Notavelmente, em tais casos, uma proporção significativa da leucocitose do sangue periférico geralmente consiste em granulócitos que podem mostrar deslocamento esquerdo proeminente e alterações tóxicas. Estes achados, combinados com o quadro clínico de febre, mal-estar e dificuldade respiratória, podem distrair da população linfóide atípica presente. No tipo sarcomatóide,126 as células tumorais são esparsas e presentes dentro de um estroma edematoso que contém fibroblastos proliferativos atípicos., Nestes casos, as células tumorais podem ter a morfologia clássica ou uma aparência celular do fuso e podem agrupar-se em torno dos vasos sanguíneos. Os subtipos histológicos raros da ALCL incluem células gigantes ricas em células signet,127 ricas em neutrófilos,128-130 e ricas em eosinófilos.131 estes três últimos só foram comunicados na ALK-negativo ALCL.
em coloração imunohistoquímica, as células ALCL são caracteristicamente positivas para CD30 e ALK (nos casos positivos para ALK) e geralmente positivas para CD45 (antigénio comum leucocitário)., Na variante de células pequenas( incluindo as formas com apresentação leucêmica), as células pequenas podem ser CD30 negativas e geralmente mostram um nível muito menor de expressão de ALK do que as grandes “células hallmark” também se manifestam dentro dos mesmos tumores. A maioria das ALCS ALK-positivas são também antigénio da membrana epitelial (EMA) positivo (e citoqueratina negativa).132 muitos tumores express CD43., Embora a maioria destes tumores sejam de linhagem T quando examinados a nível molecular, muitos deles não conseguem expressar vários antigénios das células pan-T como detectáveis pela imunohistoquímica, daí o aparente fenótipo de células nulas. Mais de 50% desses linfomas não conseguem expressar CD3, CD5, CD7 e CD45RO.A maioria da ALCL expressará CD2 e CD4, mas só excepcionalmente são CD8 positivos. Além disso, independentemente do Estado de expressão CD4/CD8, as células tumorais são muito frequentemente positivas para antigénios citotóxicos das células T (por exemplo, TIA-1, perforina, granzima B)., ALCS raros também expressam CD56, que tem sido proposto como um fator de mau prognóstico. A análise citométrica do fluxo geralmente mostra um imunofenótipo semelhante. Além disso, 40% a 50% dos casos analisados foram encontrados para expressar antígenos normalmente associados com mielóide diferenciação, tais como CD11b, CD13, CD15, e CD33.134-136
Todos os ALK-positivo ALCLs mostrar a expressão aberrante de ALK, uma membrana dependente de receptores tirosina quinase que não são expressas por qualquer linfóide normal elementos. Através dos tecidos normais, a expressão ALK só pode ser encontrada no cérebro em neurônios dispersos.,A expressão aberrante da ALK observada na ALK é o resultado de várias translocações cromossómicas que justapõem o ALK locus (cromossoma 2p23) a outros genes parceiros, o que, por sua vez, leva à activação e determina a localização subcelular da ALK (como é visto pela imunohistoquímica). A translocação mais comum manifesta em até 75% da ALCL é t(2;5) (p23;q35).138-142 the result of this translocation is a fusion protein (p80) that includes the portion of the ALK protein with associated tyrosine kinase activity and the oligomerization domain of nucleophosmina (NPM) encoded in 5t35.,137,143,144 moléculas NPM normais dimerizam e vãovém entre o citoplasma e o núcleo (nucleolus). É por isso que na maioria dos casos ALCL que contêm a fusão NPM-ALK, a expressão ALK pode ser detectada imunohistocemicamente no núcleo e no citoplasma. Várias outras translocações foram descritas em ALK-positivo ALCL (frequência, 2% -5%)., Eles incluem a t(1;2)(q21;p23) (fusão parceiro tropomyosin 3 do gene ),141,145 t(2;3)(p23;q21) (fusão parceiro tropomyosin receptor kinase fundida gene ), t(2;22)(p23;q11) (fusão parceiro clathrin pesada cadeia de genes ),146 e inv(2)(p23;q35) (fusão parceiro Pur H gene ).147 em todos estes casos, os parceiros de fusão para ALK são proteínas que dimerizam (aspecto que parece ser essencial para ativar a função cinase do ALK), mas tipicamente localizam-se ao citoplasma. Portanto, em ALCL contendo estas translocações, a expressão ALK pode ser detectada apenas no citoplasma., A presença de NPM-ALK pode ser explorada para fins diagnósticos usando PCR, reação em cadeia polimerase reversa (RT-PCR), ou hibridização fluorescente in situ (FISH). A expressão ALK aberrante parece desempenhar um papel essencial na tumorigénese na ALCL.Os inibidores da ALK estão actualmente a ser estudados como potenciais agentes terapêuticos para este tipo de linfoma.numerosos estudos descobriram vias sinalizadoras importantes na biologia da ALK-positiva, especialmente em tumores que abrigam o produto de fusão NPM-ALK., Estas vias parecem ser importantes na tumorigénese induzida pelo NPM-ALK e são alvos terapêuticos atraentes. Eles incluem o transdutor Janus kinase/sinal e ativador da transcrição (JAK/STAT) (especificamente os membros da família JAK3 e STAT3) e as vias PI3Kinase / Akt. A inibição destas vias demonstrou induzir apoptose e inibir o crescimento das células tumorais em estudos realizados em linhas celulares de linfoma. A inibição da Src cinase pp60src e o bloqueio farmacológico da Hsp90 demonstraram igualmente induzir apoptose celular de linfoma in vitro.150