Powhatan war der Sohn eines Häuptlings, der Berichten zufolge von den Spaniern aus Florida vertrieben wurde. Der Häuptling ließ sich in Virginia nieder und eroberte bald etwa fünf lokale Stämme und konföderierte sie unter seiner Führung. Powhatan erbte diese Konföderation und eroberte weiterhin andere Stämme, so dass er zum Zeitpunkt der Kolonialisierung von Jamestown etwa 30 Stämme regierte, die etwa 8.000 Menschen umfassten.
Powhatan machte sein Hauptquartier in Werowocomoco, einem Dorf auf der Nordseite des York River 15 Meilen von Jamestown., Sein Zuhause war jedoch an den Wasserfällen des James River (in der Nähe des heutigen Richmond). Diese Seite wurde als Powhata bekannt, so nannten ihn die englischen Kolonisten Powhatan.
Als Chef dieser Konföderation wurde Powhatan dafür bekannt, mit starrer Disziplin zu regieren. Er galt als sehr grausam gegenüber Gefangenen und unterhielt immer eine persönliche Wache von 30 bis 40 Kriegern. Er hatte mehrere Frauen, 20 Söhne und 10 Töchter, von denen eine Pocahontas war.
1607 wurde Powhatan von John Smith als „großer, gut proportionierter Mann“ mit grauem Haar und dünnem Bart beschrieben, der eine Aura der Traurigkeit über ihn hatte., Die frühen Kolonisten kamen nach Powhatan, um um Mais zu betteln, denn, wie die amerikanischen Ureinwohner später sagten, Sie waren noch zu schwach, um es zu stehlen. Powhatan war misstrauisch gegenüber den Neuankömmlingen und weigerte sich, ihnen Mais zu verkaufen. Er befahl Hinterhalte von kleinen Parteien von Engländern, und mehrere Arbeiter wurden auf den Feldern ermordet.
Im Jahre 1608, nach einer Geschichte der diskutierten Authentizität, Capt. John Smith gefangen genommen worden war und im Begriff war, zu Tode geprügelt werden, als er von Powhatan Tochter Pocahontas gerettet wurde. Dieser Vorfall änderte Powhatans Haltung gegenüber den Engländern nicht., Auch seine Krönung, als im Jahre 1609 auf Befehl der Virginia Company, Capt. Christopher Newport, mit einer vergoldeten Krone aus England zu diesem Zweck gebracht, gekrönt Powhatan „Kaiser von Indien.“John Smith sagte, Powhatan schätzte die Geschenke, die er erhielt, konnte aber nur schwer davon überzeugt werden, sich zu bücken, damit die Krone auf seinen Kopf gesetzt werden konnte.
1610 löste Smiths erfolgloser Versuch, Powhatan zu erobern, indische Vergeltung aus. 1613 eroberte Samuel Argall Pocahontas und hielt sie für das gute Benehmen der Powhatan-Konföderation als Geisel., Ein unruhiger Waffenstillstand folgte.
1614 bat John Rolfe, einer der englischen Siedler, Pocahontas zu heiraten. Gouverneur Sir Thomas Dale stimmte der Ehe zu, ebenso wie Powhatan, und es fand im Juni in Jamestown statt. Powhatan vertraute den Kolonisten nicht ausreichend, um an der Hochzeit teilzunehmen, und schickte seinen Bruder an seine Stelle.
Mit der Heirat von Pocahontas und Rolfe schloss Powhatan einen formellen Friedensvertrag mit den Engländern, den er bis zu seinem Tod im April 1618 behielt., Er wurde von seinem zweiten Bruder Itopatin (oder Opitchepan) abgelöst, der in wenigen Jahren wieder mit den Siedlern von Virginia in den Krieg ziehen würde.