Diskussion
Medullärer Schilddrüsenkrebs ist eine seltene aggressive Art von Schilddrüsenneoplasie. Signifikante Prädiktoren für MTC sind Alter, Geschlecht, klinisches Erscheinungsbild, TNM-Stadium, Fernmetastasen und Ausmaß der Thyreoidektomie. Primäre und unabhängige prognostische Faktoren sind Alter und Krankheitsstadium zum Zeitpunkt der Diagnose. Die jüngste Mt. Sinai-Studie zeigte 5 -, 10-und 20-Jahres – Gesamtüberlebensraten als 97, 88 und 84%., Die krankheitsfreien Überlebensraten betrugen 97, 74 und 29% nach 5, 10 und 20 Jahren (20).
MTC ist eine heterogene Erkrankung in Bezug auf biologisches Verhalten mit einem variablen und unvorhersehbaren Verhalten. Der klinische Verlauf der MTC variiert von einem extrem indolenten Tumor, der jahrelang unverändert bleiben kann, bis zu einer aggressiven Variante, die mit einer hohen Sterblichkeitsrate verbunden ist. MTC tritt entweder als sporadisches Ereignis oder sekundär zu einer Keimlinienmutation mit einem autosomal dominanten Vererbungsmuster auf., Im Gegensatz zu den meisten anderen soliden Tumoren kann das Vorhandensein einer mikroskopischen Resterkrankung innerhalb der Schilddrüse, lokaler regionaler Lymphknoten oder entfernter Organe durch erhöhte Serumspiegel von Calcitonin oder CEA nachgewiesen werden. MTC metastasiert häufig zu regionalen Lymphknoten, in der Regel zum Zeitpunkt der Diagnose offensichtlich. Es wurde berichtet, dass die Häufigkeit von Knotenmetastasen bei Patienten mit tastbaren etablierten Primärtumoren mehr als 50% beträgt., Die Ausbreitung von Metastasen ist am häufigsten im zentralen Kompartiment (Ebene VI), gefolgt von der ipsilateralen Jugularkette von Knoten (Ebenen II–V) und den kontralateralen zervikalen Knoten. Es kann auch im oberen und vorderen Mediastinum festgestellt werden. Hämatogene Ausbreitung auf Lunge, Leber, Knochen, Gehirn und Weichteile kann auftreten. Das feine militärische Muster dieser Metastasen stellt die konventionelle Bildgebung vor eine Herausforderung. Laparoskopie kann bei der Identifizierung von kleinen metastatischen Ablagerungen in der Leber von Patienten mit erhöhten Calcitoninspiegeln nützlich sein (21)., Patienten mit MTC ohne Lymphknotenmetastasen, die im Frühstadium der Erkrankung behandelt werden, haben somit ein geringes Rezidivrisiko. Im Gegensatz dazu haben Patienten mit Knotenerkrankungen bei der Präsentation ein hohes Risiko, wiederkehrende oder anhaltende Erkrankungen zu entwickeln. Follow-up wird empfohlen, beginnen 2-3 monate postoperativ mit baseline calcitonin und CEA ebenen, und dann jährlich. Ultraschall des Halses hatte keinen nachgewiesenen Nutzen. Schilddrüsenhormonersatz ist erforderlich. Patienten mit erblicher MTC haben ein Risiko für Phäochromozytom und Hyperparathyreoidismus (22,27).,
Die chirurgische Behandlung von MTC wird durch eine Reihe von Faktoren bestimmt. Der klinische Verlauf von MTC ist in der Regel aggressiver als der von nicht-medullärem differenziertem Schilddrüsenkrebs mit hohen Rezidiv – und Mortalitätsraten, insbesondere bei jungen Patienten. Darüber hinaus sind Knotenmetastasen bei mehr als 70% der Patienten mit tastbarer Erkrankung vorhanden. Strahlenbehandlung und konventionelle chemotherapeutische Therapien haben bei Patienten mit MTC keine Verbesserung des Langzeitüberlebens gezeigt. Somit ist die optimale Behandlung das chirurgische Management., Das Risiko von Komplikationen steigt bei Rezidiven, die eine chirurgische Behandlung erfordern, und Ziel ist es, eine vollständige Resektion beim ersten Eingriff durchzuführen. Da der Tumor bei der Mehrzahl der Patienten mit erblicher MTC und bei 20% der Patienten mit sporadischem Typ multifokal und bilateral ist, bleibt die Behandlung der Wahl und die sicherste Option die totale Thyreoidektomie. Die präoperative Messung von Katecholaminen im Urin ist obligatorisch, um ein Phäochromozytom auszuschließen (23). Wenn eine übermäßige Katecholaminsekretion festgestellt wird, sollte eine Nebennierenoperation im Voraus durchgeführt werden (24)., In der Literatur wird eine totale Thyreoidektomie und paratracheale Dissektion für Patienten mit MTC vorgeschlagen.
Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit MTC können das erste klinische Zeichen sein. Etwa 20% der Patienten mit Fernmetastasen bei der Diagnose (25). Mit zunehmendem Tumorstadium tritt eine höhere Inzidenz von Metastasen im kontralateralen Zentralhals, im ipsilateralen lateralen Hals und in den kontralateralen lateralen Halskompartimenten auf. Es ist äußerst ungewöhnlich, dass eine metastatische Ausbreitung auf die lateralen Knoten auftritt, ohne zuerst die ipsilateralen zentralen Knoten einzubeziehen., Chirurgische Exzision ist die einzige wirksame Therapie für diese Metastasen (26).
Chirurgie war die einzige allgemein wirksame Therapie für MTC. Im Gegensatz zu papillärem Schilddrüsenkrebs gibt es für Patienten mit disseminierter Erkrankung nur begrenzte Möglichkeiten, und es stehen keine akzeptierten adjuvanten Therapien zur Verfügung. Radioaktives Jod ist Teil der Standardbehandlung für papillären Schilddrüsenkrebs, aber da C-Zellen nicht schilddrüsenfollikulären Ursprungs sind, wird radioaktives Jod nicht von C-Zellen absorbiert., Die externe Strahlentherapie verursacht ausgedehnte Narben und Fibrosen im Nacken und begrenzt chirurgische Eingriffe. Strahlentherapie kann jedoch aus palliativen Gründen sowohl für lokale Erkrankungen als auch für Metastasen in den Knochen angewendet werden. Patienten mit metastasierten Erkrankungen können unter schweren Symptomen leiden, die durch einen Calcitoninüberschuss verursacht werden, und können von einer medizinischen Behandlung mit Somatostatin-Analoga profitieren. Diese Patienten können auch von einer zytoreduktiven Operation einer nicht nachweisbaren Krankheit profitieren.
Es wurde gezeigt, dass eine konventionelle Chemotherapie bei Patienten mit MTC eine begrenzte Wirksamkeit aufweist., Vollständige Antworten sind selten, und partielle Antworten wurden bei weniger als einem Drittel der Patienten festgestellt. Das Nebenwirkungsprofil der Chemotherapie ist oft nachteilig, was dies für viele Patienten zu einer unattraktiven Option macht. Single-Agent-Therapien mit Doxorubicin, Dacarbazin, Capecitabin und 5-Fluorouracil wurden mit partiellen Ansprechraten von bis zu 24-29% berichtet. Weitere neuartige Chemotherapeutika wie Irinotecan, ein Topoisomerase-I-Inhibitor und 17-AAG, ein Hitzeschockprotein 90 (Hsp90)-Inhibitor, werden derzeit in klinischen Phase-II-Studien untersucht (28)., Derzeit werden verschiedene Ansätze zur Entwicklung systemischer molekularer Therapien entwickelt, die spezifisch von MTC-Zellen exprimierte Ziele erfordern (29). Die Herausforderung für die Ermittler besteht darin, zu analysieren, inwieweit Ret effektiv gehemmt wird, und die Ergebnisse mit Ersatzmarkern und Ergebnisdaten zu korrelieren. Imitanib-Mesylat (Gleevec®; Novartis Pharmaceuticals Corp., East Hanover, NJ, USA) ist ein bekannter Tyrosinkinasehemmer, der bereits klinisch gegen chronische myeloische Leukämie und gastrointestinale Stroma-Tumoren eingesetzt wird und auf spezifische Tyrosinkinasen abzielt., Studien mit diesem Medikament, die in vitro durchgeführt wurden, haben eine dosisabhängige Hemmung von MTC-Zellen und eine Hemmung der Phosphorylierung des RET-Proteins gezeigt. Hsp90 ist ein weiteres chemotherapeutisches Ziel, das in MTC getestet wurde. In seiner normalen Rolle wirkt Hsp90 als eines von mehreren molekularen Chaperonen und erleichtert die normale Zellproliferation und-aktivität, indem es an spezifische Signaltransduktionsproteine einschließlich des RET-Tyrosinkinaserezeptors bindet. Tumorzellen überexprimieren aktives Hsp90, was zu ungeregelter Zellaktivität und-proliferation führt., Medikamente, die auf Komponenten neuer Wege für Ret-negative Tumoren abzielen, werden derzeit getestet, einschließlich Angiogenesehemmern, Proteasomhemmern und zytotoxischer Chemotherapie in Kombination mit Tyrosinkinasehemmern oder Angiogenesehemmern. Potenzielle therapeutische Ziele umfassen die Manipulation verschiedener zellulärer Signalwege, wie der PI3K-Akt, MAPK und Notch-1 – 1 Enhancer of Split (HES)-1-achaete-scute Complex-like (ASCL)-1 Signalweg und der Glykogensynthase Kinase-3 (GSK-3) Weg (30).,
Zusammenfassend macht MTC 5-10% aller Schilddrüsenkrebserkrankungen aus. Die meisten Fälle sind sporadisch, aber 20% der Fälle sind eine Folge einer Keimlinienmutation im Ret-Proto-Onkogen. Das Management von medullärem Schilddrüsenkrebs ist überwiegend chirurgische Exzision, bestehend aus einer totalen Thyreoidektomie und Lymphknotendissektion. Das Ausmaß und der Zeitpunkt der chirurgischen Exzision sind entscheidend. Systemische therapeutische Optionen sind für MTC begrenzt. Verschiedene therapeutische Ziele sind jedoch vielversprechend für die zukünftige Entwicklung neuer Therapien.