Ich habe in der Vergangenheit über Depressionen geschrieben – über die Verwüstung, die Depressionen verursachen können. Es kann Ihre Energie und Motivation steigern, Ihren Schlaf, Appetit und Ihre Libido stören, Verwirrung und Reizbarkeit verursachen und Sie hoffnungslos und wertlos fühlen lassen. Depressionen treffen junge, mittlere und ältere Menschen gleichermaßen und stellen eine enorme Belastung für Einzelpersonen, Familien und die Gesellschaft dar., Und Depressionen können tödlich sein-erhöhen Sie Ihr Sterberisiko durch Selbstmord und eine Vielzahl anderer medizinischer Erkrankungen. Ich schrieb auch über die Hoffnung für Menschen mit Depressionen. Von Psychotherapie über Medikamente bis hin zu Gehirnstimulationstherapien haben Angehörige der psychischen Gesundheit eine Reihe leistungsstarker Behandlungen für Depressionen.
In diesem Frühjahr erhielten Menschen, die an zwei bestimmten Formen von Depressionen leiden, einige willkommene Neuigkeiten von der Food and Drug Administration (FDA), der Agentur, die neue Medikamente für den klinischen Gebrauch genehmigt., Ich habe zuvor darüber geschrieben, wie eine lange Geschichte von NIMH-geförderten Forschungen zu Brexanolon führte-einem revolutionären neuen Medikament, das die Symptome schnell reduziert und die Funktion derjenigen wiederherstellt, die mit den verheerenden Auswirkungen einer postpartalen Depression zu kämpfen haben. Brexanolone wurde von der FDA im März 2019 genehmigt.
Auch im März 2019 genehmigte die FDA ein ebenso bemerkenswertes neues Medikament-Esketamin -, das auf behandlungsresistente Depressionen (TRD) abzielt. TRD ist eine Form der Depression, die nicht besser wird, auch nachdem der Patient mindestens zwei antidepressive Therapien ausprobiert hat., Esketamin wird intranasal in einer Arztpraxis, Klinik oder einem Krankenhaus verabreicht und wirkt schnell – innerhalb weniger Stunden–, um Depressionssymptome bei etwa der Hälfte der Patienten mit TRD zu lindern. Wie Brexanolon, esketamin wuchs auch aus einer langen Reihe von NIMH-geförderten Forschung. Die Geschichte, wie Esketamin entstanden ist, ist jedoch eine andere, mit einer klugen Vermutung und viel Glück, und ist es ebenso wert zu erzählen. Also hier geht.
Die Vermutung, oder schon genug von Monoaminen. Was ist mit Glutamat?,
Die Möglichkeit, dass Ketamin ein wirksames Antidepressivum sein könnte, begann als gebildete Vermutung, die aus Frustration geboren wurde. Jahrhunderts hatte die Wissenschaft der Psychopharmakologie – der Einsatz von Drogen zur Bekämpfung der verheerenden Symptome psychischer Erkrankungen – zu einer Transformation der Psychiatrie geführt. Wirksame, billige und schnelle Antidepressiva wurden zur Hauptwaffe im Kampf gegen Depressionen. Jedes Jahrzehnt oder so wurde eine neue Klasse von Medikamenten entwickelt, die die Wirksamkeit mit weniger Nebenwirkungen beibehält und einfacher zu verschreiben und einzunehmen ist.,
In den 1990er Jahren verlangsamte sich dieses rasante Tempo der inkrementellen Verbesserung dramatisch. Es stellt sich heraus, dass alle bekannten Antidepressiva auf ähnliche Mechanismen abzielen-Erhöhung der Aktivität einer Klasse von Neurotransmittern, die als Monoamine bezeichnet werden, einschließlich Serotonin, Noradrenalin und Dopamin. Trotz vieler Versuche konnten die Wissenschaftler die monoaminergen Antidepressiva nicht signifikant verbessern, so dass viele Menschen an TRD litten.
Viele Pharmakologen begannen zu glauben, dass neue Medikamente, um signifikante Verbesserungen zu erzielen, Mechanismen jenseits der Monoamine ansprechen müssten., Aber wo wenden? John Krystal, MD, Ph. D., und Dennis Charney, MD, an der Yale University, machte eine fundierte Vermutung: Lassen Sie uns Glutamat versuchen. Glutamat ist der wichtigste erregende Neurotransmitter im Gehirn, der für die Aktivierung von Neuronen verantwortlich ist, um die Schlüsselkreise einzuschalten, die alle Verhaltensweisen steuern. Dr. Krystal und Charney hatten die Auswirkungen der Veränderung der Glutamat-Neurotransmission bei gesunden Probanden und Patienten mit Schizophrenie untersucht und die Hypothese getestet, dass Veränderungen der Glutamatfunktion einer Psychose zugrunde liegen könnten., Sie stellten fest, dass ein bestimmter Glutamatrezeptorblocker, Ketamin, tiefgreifende psychologische Auswirkungen auf Menschen hatte und psychotische Symptome auslöste. Sie waren sich der präklinischen Studien bewusst, insbesondere der von Phil Skolnick, Ph. D., D.Sc. und seine Kollegen schlugen vor, dass Antagonisten eines der Glutamatrezeptoren, des NMDA-Rezeptors, antidepressive Eigenschaften hatten. Sie wussten auch, dass Glutamat eine wichtige Rolle bei der Stimmung und bei der Regulierung von Monoaminen spielt. Sie fragten sich, könnte Glutamat eine Rolle bei Depressionen spielen? Könnte Ketamin zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden?, In einer kleinen Gruppe von Patienten mit Depressionen fanden die Wissenschaftler von Yale heraus, dass niedrige Dosen von Ketamin – niedriger als diejenigen, die psychoseähnliche Symptome verursachen-die depressiven Symptome dramatisch reduzierten. Bemerkenswerterweise, während monoaminerge Antidepressiva Wochen brauchen, um zu arbeiten, traten die Auswirkungen von Ketamin auf Depressionen innerhalb von Stunden auf.
Von Ketamin zu Esketamin: Beweisen und Verbessern
Die Geschichte der Psychopharmakologie ist leider voll von Beispielen bemerkenswerter Befunde, die sich als falsche Hinweise herausstellen und nicht befolgt werden. Nicht so bei den Erkenntnissen von Krystal und Charney., In den zwei Jahrzehnten seit dem anfänglichen überraschenden Ergebnis haben zahlreiche sorgfältige NIMH-gesponserte Studien durchweg gezeigt, dass Ketamin bei intravenöser Verabreichung depressive Symptome schnell reduziert. Ein Großteil dieser Arbeit wurde im NIMH Intramural Research Program (IRP) auf dem NIH Campus in Bethesda, Maryland, durchgeführt, wo wir etwa 600 Wissenschaftler unterstützen, die Forschung zu allem betreiben, von grundlegenden Neurowissenschaften bis hin zu klinischen Studien. Nachdem ihr erster Bericht veröffentlicht wurde, Dr. Charney trat NIMH als Ermittler und rekrutiert Husseini Manji, MD und Carlos Zarate, MD, um ein Forschungsprogramm für Stimmungsstörungen im IRP aufzubauen.
Gemeinsam planten Dr. Charney, Manji und Zarate die erste Studie mit Ketamin zur Behandlung resistenter Depressionen. Im Jahr 2006 stellten Dr. Zarate und Kollegen zum ersten Mal bei Patienten fest, dass Ketamin bei Patienten mit behandlungsresistenter Depression schnelle, robuste und relativ anhaltende antidepressive Wirkungen hervorrief (in dieser Studie hatten Patienten über sechs Antidepressiva versagt). Seitdem, zu den wichtigsten Ergebnissen bei NIMH durchgeführt von Dr., Zarate sind die Ergebnisse, dass Ketamin starke, schnelle Auswirkungen auf behandlungsresistente Depressionen und bipolare Depressionen sowie auf die Verringerung von Selbstmordgedanken hat. Darüber hinaus haben NIMH-und NIMH-finanzierte Forscher eine Reihe von Studien durchgeführt, um die Mechanismen, durch die Ketamin diese schnellen therapeutischen Wirkungen hervorrufen kann, besser zu verstehen.
In der Zwischenzeit finanzierten NIMH-finanzierte Wissenschaftler im ganzen Land, darunter Dr. Charney, der NIMH 2004 verließ, um seine Forschung an der Icahn School of Medicine am Mt fortzusetzen., Sinai in New York, führte zusätzliche Studien durch, die bestätigten, dass Ketamin bei TRD nützlich war, wo es bei etwa der Hälfte der Patienten Depressionen lindert. Andere Studien zeigten, dass die Wirkung von Ketamin mehrere Tage bis einige Wochen anhält und dass mehrere Dosen bei denen, die ansprechen, weiterhin Linderung verschaffen können.
Während diese Studien den potenziellen Nutzen von Ketamin überzeugend demonstrierten, blieben erhebliche Hindernisse für seine weit verbreitete Verwendung bestehen., Vor allem bedeutete der intravenöse Verabreichungsweg erhebliche Kosten und Unannehmlichkeiten für diejenigen, die von Ketamin profitieren könnten. Während einige Ärzte begannen, intranasales Ketamin zu studieren, beschloss Dr. Manji, der das IRP verlassen hatte, um bei Janssen Pharmaceuticals zu arbeiten, eine andere Taktik. Wie viele organische Moleküle besteht Ketamin aus zwei verschiedenen Chemikalien, die sich nur in ihrer dreidimensionalen Struktur unterscheiden: dem sogenannten S-Ketamin und dem R-Ketamin. Janssen Wissenschaftler, arbeiten unter Dr., Manji argumentierte, dass S-Ketamin der Wirkstoff sei und dass sie, wenn sie eine reine Form von S-Ketamin herstellten, mehr von dem Medikament in die Nasengänge abgeben könnten. Sie stellten das Medikament her und nannten es Esketamin. Nachfolgende klinische Studien zeigten, dass intranasal verabreichtes Esketamin bei Patienten mit TRD eine robuste antidepressive Wirkung hatte. Esketamin wurde im März 2019 von der FDA zugelassen.
Aufbauend auf Erfolg: Was kommt als nächstes in der Ketaminforschung
Die Arbeit wird nicht für TRD erledigt. Ketamin und Esketamin arbeiten, aber beide haben erhebliche Nachteile., Bei vielen Patienten treten einige Stunden nach der Verabreichung unangenehme dissoziative Symptome, Bluthochdruck oder andere Nebenwirkungen auf. Aufgrund dieser Symptome sowie des Missbrauchspotenzials müssen beide in einer Arztpraxis verabreicht werden. Dies sind keine Medikamente, die Sie in der Apotheke abholen und selbst einnehmen können. Dr. Zarate und andere arbeiten hart daran, sicherere Alternativen zu Ketamin zu finden, indem sie die Mechanismen untersuchen, mit denen es funktioniert. Eine solche vielversprechende Verbindung, ein metabolisches Produkt von Ketamin, wurde durch eine Zusammenarbeit zwischen Dr. Zarate und Todd Gould, Ph. D. identifiziert., von der University of Maryland School of Medicine. Eine institutsübergreifende Zusammenarbeit zwischen NIMH, National Institute on Aging und dem National Center for Advancing Translational Science entwickelt dieses Mittel, um seine Wirksamkeit bei Patienten mit TRD zu testen.
Wir müssen auch die besten Möglichkeiten verstehen, die vorhandenen Medikamente zu nutzen. Kann Ketamin oder Esketamin langfristig sicher angewendet werden? Können sie verwendet werden, um das Suizidrisiko bei Patienten mit dringenden Selbstmordgedanken zu reduzieren?, Wie können Ärzte, Kliniken und Notaufnahmen diese Medikamente als Teil eines umfassenden Ansatzes zur Behandlung von Patienten mit schweren Depressionen und Selbstmordgedanken oder-verhaltensweisen einsetzen? Dies sind dringende Fragen, die NIMH-gestützte Forschungsprogramme beantworten wollen. Aber die Entdeckung der schnellen antidepressiven Fähigkeiten von Ketamin hat den Weg geebnet, sie zu stellen-Fragen, von denen wir in den 1990er Jahren nicht einmal geträumt haben könnten, Fragen, die wir nur aufgrund einer fundierten Vermutung stellen.
Trullas, R., & Skolnick, P. (1990)., Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. European Journal of Pharmacology, 185, 1–10.