veksthormon-releasing peptider og hjertet: secretagogues eller cardioprotectors?

Se artikkel av Iwase et al. i denne saken.

veksthormon (GH) og insulin-lignende vekstfaktor-1 (IGF-1) er multifunksjonelle hormoner med potent cardiotropic virkninger i prenatal og postnatal hjerte-utvikling., Bevis fra dyr og kliniske studier har dokumentert den positive effekten av GH-IGF-1-aksen på hjerte-hypertrofi og kontraktile funksjon under forhold med GH-mangel, kardiomyopati og iskemi reperfusion skade . I rotter med hjertesvikt på grunn av hjerteinfarkt, GH og IGF-1 økt blodsirkulasjon og økt systemisk vaskulær motstand ., Mer nylig, Sussman laboratorium har vist at hjerte-spesifikke overexpression svekket dilatert kardiomyopati i tropomodulin-overexpressing transgene mus og ble assosiert med normalisering av venstre ventrikkel (LV) masse, økt myocyte antall og forbedret LV slutten diastolisk trykk, dp/dt og −dp/dt. En foreløpig, ukontrollerte kliniske forsøk med sju pasienter viste at GH forbedret myocardial masse og minuttvolum og ventrikulære mekanisk arbeid ., Men en senere dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie med et større antall pasienter med kronisk hjertesvikt på grunn av dilatert kardiomyopati fant at rekombinant humant VEKSTHORMON økt LV masse, men hadde ingen forbedring i LV-funksjon eller kliniske status . Disse motstridende resultatene, sammen med en rapport om økt sykelighet og dødelighet av høye doser av GH i kritisk syke pasienter , har ført til et søk etter alternative behandlingsmetoder.,

GH-avgi peptider (GHRP) er en heterogen gruppe av syntetiske peptider som fungerer som potent GH secretagogues på bestemte G-protein-koblede reseptorer i hypothalamus og hypofysen. Nylig, myocardium har vist seg å uttrykke funksjonelle GHRP-reseptorer, som synes å ha forskjellige bindende egenskaper i forhold til hypofysen reseptorer . Innledende studier av Locatelli et al. dokumentert kardioprotektive effekten av GHRP hexapeptide hexarelin i iskemisk reperfusion skade i hjerter isolert fra hypophysectomized rotter. Tivesten et al., senere viste at en 2-ukers behandling med hexarelin og GH forbedret slag volum og redusert total perifer motstand i rotter utsatt for eksperimentelle myocardial infarction. I menneskelige prøvelser, akutt behandling med hexarelin økt LV ejeksjonsfraksjon i normal og GH-mangelfull fag, men ikke i tilfeller av alvorlig dilatert kardiomyopati . Hos pasienter med koronar sykdom gjennomgår bypass kirurgi, akutt administrasjon av hexarelin, men ikke av rGH eller VEKSTHORMON-releasing hormon, førte til en rask økning i LV ejeksjonsfraksjon, cardiac index og minuttvolum ., Imidlertid, selv om disse studiene tyder på GH-uavhengig handlinger av hexarelin, i noen tilfeller, virkninger av hexarelin og eksogene GH var like og forholdet mellom hexarelin og serum nivåer av IGF-1 og VEKSTHORMON var ikke fullstendig definert.

I en studie publisert i denne saken, Imazio et al. på en overbevisende måte viser at en 4-ukers behandling med GHRP-6 demper LV dysfunksjon og dilatasjon i utvidede cardiomyopathic hamstere i konsentrasjoner som ikke hadde noen effekt på serum GH og IGF-1 nivåene., Det er interessant at disse studiene tyder på at GH og GHRP kan lokke fram forskjellige molekylære mekanismer siden GH, men ikke GHRP økt veggtykkelse og uttrykk for atrial natriuretic peptid, en markør for hypertrofi. Derfor er det mulig at GHRP utøver inotropic respons, men påvirker ikke hypertrofisk vekst. Støtte for denne oppfatningen kommer fra en fersk studie ved Xu et al. som rapporterte en positiv inotropic effekten av GHRP er forbundet med induksjon av bifasisk Ca2+ transienter i isolerte neonatal og voksen rotte ventrikulære myocytes., På den annen side, evne til GHRP-6 for å forebygge plutselige død i cardiomyopathic hunder utsettes for akutte myocardial iskemi var assosiert med økt veggtykkelse i ikke-iskemisk sone . Likevel, disse studiene klart å etablere en kardioprotektive rolle for GHRP uavhengig av dens evne til å lokke fram GH-sekresjonen.

Mye mindre er kjent om den cellulære mekanismer som transduce disse kardioprotektive effekten av GHRP. Minst to forskjellige reseptorer for dette peptid, GHS-R og b-type konkurranse reseptor CD36, har blitt identifisert i myocardium ., GHS-R er en Gq-koblet reseptor knyttet til fosfolipase C aktivering og kan megle effekten av GHRP på hjertets myocyte Ca2+ transienter . CD36, som binder eksogene GHRP men ikke den endogene GH secretagogue ghrelin, er uttrykt i koronar fartøy, og det vises til par til protein kinase C og L-type Ca2+ – kanaler for å øke vasoconstriction i respons til hexarelin . Økt CD36 uttrykk kan også redegjøre for den kardioprotektive effekten av hexarelin følgende iskemi–reperfusion i hypophysectomized rotter ., På den annen side, ghrelin og des-acyl ghrelin, som ikke binde seg til GHS-R, hemmer ved myocyte og endotelceller cell apoptosis via ERK1/2 – og PI-3-kinase-avhengige mekanismer . Det er derfor sannsynlig at både reseptorer undertyper bidra til hjerte-handlinger av GHRP. Videre studier er nødvendig for å belyse de cellulær signalering veier som er aktivert av hver reseptor og deres eksakte rolle i den kardioprotektive effekten av GHRP.