jeg har tidligere skrevet om depresjon – om ødeleggelsene depresjon kan føre til. Det kan sap din energi og motivasjon, forstyrre din søvn, appetitt, og libido, kan føre til forvirring og irritasjon, og la deg følelsen av å være svak og verdiløs. Depresjon rammer unge, middelaldrende og eldre som er likt, og utgjør en enorm belastning for enkeltpersoner, familier og samfunn., Og depresjon kan være dødelig å øke din risiko for død ved selvmord og en myriade av andre medisinske sykdommer. Jeg skrev også om håp for mennesker med depresjon. Fra psykoterapi til medisiner for å hjernestimulering terapi, mental helse fagfolk har en rekke kraftige behandlinger for å tilby dem som lider av depresjon.
Denne våren, folk som lider av særlig to former for depresjon fått noen gode nyheter fra Food and Drug Administration (FDA), organet som godkjenner nye medisiner for klinisk bruk., Jeg skrev tidligere om hvordan en lang historie av NIMH-sponset forskning førte til brexanolone—en revolusjonerende nye medisiner som fungerer for raskt å redusere symptomer og gjenopprette funksjonen til de som sliter med de ødeleggende effektene av postpartum depresjon. Brexanolone ble godkjent av FDA i Mars 2019.
Også i Mars 2019, FDA godkjente en like bemerkelsesverdig nye medisiner – esketamine – som retter seg mot behandlingsresistent depresjon (TRD). TRD er en form for depresjon som ikke blir bedre, selv etter at pasienten har prøvd minst to antidepressiv behandling., Levert intranasally på et legekontor, klinikk eller sykehus, esketamine fungerer raskt – innen et par timer, for å lindre symptomer på depresjon i omtrent halvparten av pasienter med TRD. Som brexanolone, esketamine også vokste ut av en lang linje av NIMH-sponset forskning. Historien om hvordan esketamine kom til å bli, er imidlertid en annen, som involverer en smart gjette og betydelig hell, og er like verdt å fortelle. Så her kommer det.
Gjette, eller, Nok av Monoamines Allerede. Hva Om Glutamat?,
muligheten for at ketamin kan være en effektiv antidepressant startet som en kvalifisert gjetning født av frustrasjon. I andre halvdel av det 20. århundre, vitenskap psykofarmakologi – bruk av medisiner for å bekjempe denne ødeleggende symptomer på psykiske lidelser, som hadde ledet en transformasjon av psykiatrien. Effektive, billige og raske, antidepressiva medisiner ble den viktigste våpen i kampen mot depresjon. Hvert tiår eller så, en ny klasse av stoffet ble utviklet, opprettholde effekten med færre bivirkninger og lettere å foreskrive og ta.,
Av 1990-tallet, er denne raske tempoet i trinnvis forbedring avtatt dramatisk. Det viser seg at alle de kjente antidepressiva målrettet lignende mekanismer – øke aktiviteten av en klasse av signalstoffer kalt monoamines, inkludert serotonin, noradrenalin og dopamin. Til tross for mange forsøk, forskere ikke var i stand til å øke betydelig på monoaminergic antidepressiva, og etterlot mange mennesker lider av TRD.
Mange pharmacologists begynte å tro at for å gjøre betydelige forbedringer, nye medikamenter trenger for å målrette mekanismer utover monoamines., Men der hvor å slå? John Krystal, M. D., Ph. D., og Dennis Charney, M. D., ved Yale University, laget en kvalifisert gjetning: La oss prøve glutamat. Glutamat er den store excitatory signalstoff i hjernen, som er ansvarlig for å aktivere nevroner for å slå på tasten kretser som drive alle former for atferd. Drs. Krystal og Charney hadde vært å studere effekten av å endre glutamat neurotransmission i friske personer og pasienter med schizofreni, teste hypotesen om at endringer i glutamat-funksjon kan underly psykose., De la merke til at en bestemt glutamat receptor blocker, ketamin, hadde dype psykologiske effekter på mennesker, inducing psykotiske-lignende symptomer. De var klar over prekliniske studier, spesielt de av Phil Skolnick, Ph. D., D. Sc., og hans kolleger som tyder på at antagonister av en av glutamat-reseptorer, den NMDA reseptoren, hadde antidepressant-lignende egenskaper. De visste også at glutamat har viktige roller i humøret, og i reguleringen av monoamines. De lurte på, kan glutamat spiller en rolle ved depresjon? Kunne ketamin brukes til å behandle depresjon?, I en liten gruppe pasienter med depresjon, har forskere ved Yale funnet at lave doser av ketamin – lavere enn de som er årsak til psykose-lignende symptomer – dramatisk reduserte depressive symptomer. Bemerkelsesverdig, mens monoaminergic antidepressiva ta uker å jobbe, effekt av ketamin på depresjon oppstått i løpet av timer.
Fra Ketamin å Esketamine: Beviser og Forbedre
historien om psykofarmakologi er dessverre full av eksempler på bemerkelsesverdig funn som viser seg å være falske fører og er ikke fulgt med. Ikke så med Krystal og Charney funn., Over to tiår siden den første overraskende resultat, mange forsiktig NIMH-sponsede studier har vist at ketamin raskt reduserer symptomer på depresjon når det er gitt intravenøst. Mye av dette arbeidet har blitt gjennomført i NIMH-Egenutført Forsknings-Programmet (IRP) på NIH campus i Bethesda, Maryland, hvor vi støtter ca 600 forskere å drive forskning på alt fra grunnleggende nevrovitenskap til kliniske studier. Etter sine første rapporten ble publisert, Dr. Charney sluttet NIMH som etterforsker og rekruttert Husseini Manji, M. D. og Carlos Zarate, M. D., å bygge en affektive lidelser forskningsprogram i IRP.
Sammen, Drs. Charney, Manji, og Zarate planlagt den første studien med ketamin i behandlingsresistent depresjon. I 2006, for første gang i pasienter, Dr. Zarate og kolleger fant at ketamin produsert rask, robust, og relativt vedvarende antidepressant effekter hos pasienter med behandlingsresistent depresjon (i denne studien, pasienter hadde mislyktes i over seks antidepressiva). Siden da, er blant de viktigste funnene er utført på NIMH av Dr., Zarate er funn som ketamin har sterke, raske effekter på behandlingsresistent depresjon og bipolar depresjon, samt å redusere selvmordstanker. Videre, NIMH og NIMH-finansierte forskere har gjennomført en rekke studier for å bedre forstå de mekanismer som ketamin kan produsere disse raske terapeutiske effekter.
i Mellomtiden, NIMH-finansierte forskere rundt om i landet, inkludert Dr. Charney, som forlot NIMH i 2004 for å fortsette sin forskning på Icahn School of Medicine ved Mt., Sinai i New York, som er gjennomført flere studier som bekrefter at ketamin var nyttig i TRD, der det gir lindring av depresjon i omtrent halvparten av pasientene. Andre studier viste at effekten av ketamin kan vare i flere dager til et par uker, og at flere doser kan gi fortsetter lettelse i de som svarer.
Selv om disse studiene på en overbevisende måte vist ketamin er potensielle fordeler, betydelige hindringer for utbredt bruk forble., Mest vesentlig, intravenøs tilførselsvei ment betydelig kostnad og ulempe for de som kan ha nytte av ketamin. Mens noen leger begynte å studere intranasal ketamin, Dr. Manji, som hadde forlatt IRP å jobbe på Janssen Pharmaceuticals, bestemte seg for å ta en annen kurs. Som mange organiske molekyler, ketamin består av to ulike kjemikalier som er forskjellige i sin 3-dimensjonal struktur: såkalte S-ketamin og R-ketamin. Janssen forskere, som arbeider under Dr., Manji, tenkte at S-ketamin var den aktive ingrediensen, og at hvis de gjorde en ren form for S-ketamin, de kunne levere mer av stoffet til nesegangene. De er produsert stoffet, kall det esketamine. Påfølgende kliniske studier har vist at esketamine, levert intranasally, hadde robust antidepressant effekter hos pasienter med TRD. Esketamine fikk FDA-godkjenning i Mars 2019.
Bygge på Suksess: Hva er det Neste i Ketamin Forskning
Den jobben er ikke gjort for TRD. Ketamin og esketamine arbeid, men begge har betydelige ulemper., Mange pasienter opplever ubehagelig dissosiative symptomer, hypertensjon, eller andre bivirkninger for et par timer etter administrering. På grunn av disse symptomene, samt potensial for misbruk, som begge må gis på et legekontor. Disse er ikke medisiner du kan plukke opp på apoteket og ta på egen hånd. Dr. Zarate og andre som er hardt arbeid på å finne tryggere alternativer til ketamin ved å undersøke mekanismer som det fungerer. En slik lovende sammensatte, en metabolsk produkt av ketamin, ble identifisert gjennom et samarbeid mellom Dr. Zarate og Todd Gould, Ph. D., av University of Maryland School of Medicine. En cross-institutt samarbeid mellom NIMH, National Institute on Aging, og National Center for å Fremme Translational Science er å utvikle denne agenten for å teste sin effekt hos pasienter med TRD.
Vi trenger også å forstå de beste måtene å utnytte eksisterende legemidler. Kan ketamin eller esketamine trygt brukes på lang sikt? Kan de brukes til å redusere risikoen for selvmord hos pasienter som presenterer haster med selvmordstanker?, Hvordan kan leger, klinikker, og akuttmottak bruke disse medikamentene som en del av en helhetlig tilnærming til behandling av pasienter med alvorlig depresjon, og selvmordstanker eller atferd? Disse er presserende spørsmål som NIMH-støttet forskning programmer søker å besvare. Men oppdagelsen av den raske antidepressant evner av ketamin har banet vei å spørre dem spørsmål vi kunne ikke engang har drømt om tilbake i 1990-årene, er spørsmål vi bare å stille på grunn av en kvalifisert gjetning.
Trullas, R., & Skolnick, P. (1990)., Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. European Journal of Pharmacology, 185, 1–10.