På februar 2, 1876, den Nasjonale Liga for Profesjonell Baseball Klubber, som kommer til å bli mer kjent som the National League (NL), er dannet. Den Amerikanske League (AL) ble etablert i 1901 og i 1903, og den første World Series ble holdt.
Den første offisielle baseball i Usa fant sted i juni 1846 i Hoboken, New Jersey. I 1869, Cincinnati Røde Strømper ble usas første profesjonell baseball club., I 1871, National Association of Professional Base Ball Spillere ble etablert som sport ‘ s første «major league.»Fem år senere, i 1876, Chicago forretningsmannen William Hulbert dannet den Nasjonale Liga for Profesjonell Baseball Klubber til å erstatte National Association, som han trodde var mismanaged og korrupte. Den Nasjonale Liga hadde åtte opprinnelige medlemmer: Boston Red Strømper (nå Atlanta Braves), Chicago Hvite Strømper (nå Chicago Cubs), Cincinnati Røde Strømper, Hartford Mørk Blues, Louisville Grays, Gjensidig av New York, Philadelphia Friidrett og St., Louis Brune Strømper.
I 1901, National League for rival, den Amerikanske Ligaen av Profesjonell Baseball Klubber, ble grunnlagt. Starter i 1903, det beste laget fra hver liga begynte å konkurrere mot hverandre i World Series. Ulike lagene slått inn og ut av den Nasjonale Liga i løpet av årene, men det forble en åtte-team league for mange tiår fram til 1962, da New York Mets og Houston Colt .45s (senere omdøpt til Houston Astros) ble ansatt i ligaen. I 1969, to lagene var lagt til: San Diego Padres og Montreal-Utland (nå Washington Nationals)., Også dette året, league var delt i Øst og Vest divisjon av seks lag i hver. Colorado Rockies og Florida Marlins ble en del av den Nasjonale Ligaen i 1993, etterfulgt av Arizona Diamondbacks i 1998. I 1994 league ble omorganisert til å omfatte en Sentral divisjon, sammen med Øst-og Vest-grupper.
I 1997, Major League Baseball introdusert inter-league spill, hvor hver NL laget spilte en rekke vanlige sesongen spill mot AL-lag i samme divisjon., (I 2002, reglene ble endret for å tillate AL/NL lag fra ikke-tilsvarende avdelinger for å konkurrere mot hverandre.) Det er imidlertid en stor forskjell mellom de to ligaene gjenstår: American League 1973 vedtakelsen av den utpekte hitter regel tillatt lagene til å erstatte en annen leiemorder for pitcher, som vanligvis treffer dårlig, i startoppstillingen. Som et resultat, lag i den Amerikanske Ligaen vanligvis score flere poeng enn de som er i den Nasjonale Ligaen, noe som gjør enkelte fans hevder, for et mer spennende spill.