Medfødt Vitamin K-Avhengige koagulasjonsfaktorer Mangel Type 1: En Sjelden Blødning Lidelse

Abstrakt

Kombinert mangel på vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer er vanligvis en ervervet klinisk problem, ofte som følge av leversykdom, malabsorpsjon eller warfarin overdose. Imidlertid, en arvelig form av sykdommen er svært sjelden., Her rapporterer vi en 4-måneder gamle jenta som ble presentert med en 2-ukers historie av flere blåmerker og en 1-dags historie av høyre lår hevelse etter å ha fått sin 4. måned vaksine. Laboratoriet undersøkelser viste anemi (Hb 6.0 g/dL) med svært langvarig PT og APTT. Faktor analysen avdekket mangel på vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer II, VII, IX, X, samt protein C og protein S. Hel-exome sekvensering oppdaget en roman homozygote mutasjon (c.44-5T>En side.(?,)) i γ-glutamyl carboxylase (GGCX) – genet som er ansvarlig for autosomal recessiv kombinert vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer mangel type 1.

© 2020 Forfatter(e) Utgitt av S. Karger AG, Basel

Innledning

Arvelig kombinert vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer mangel (VKCFD) er en sjelden, medfødt blødning lidelse som resulterer i trinnløst redusert nivå av koagulering faktorene II, VII, IX og X samt naturlige antikoagulantia protein C og protein S og protein Z ., Blødning manifestasjon varierer fra mild til alvorlig med utbruddet i den neonatale periode i alvorlige tilfeller . Lett blåmerker er en felles presentasjon, men blødning symptomer kan være livstruende. Det kan oppstå spontant, med mindre traume eller i en operativ setting. Blødning fra navlestrengen har blitt rapportert , mens hemarthrosis er sjelden beskrevet . Mucocutaneous blødning, slik som gastrointestinal blødning, kan det også dukke opp etter behandling med antibiotika, på grunn av redusert K-vitamin produksjon av bakterier i tarmen., VKCFD kan noen ganger føre til fatale intrakraniell blødning i de første ukene av livet, som er lik den hemoragisk sykdom av nyfødte som resultat av ervervet mangel på K-vitamin .

En rekke nonhomeostatic symptomer er ofte til stede, inkludert utviklingsmessige og skjelett-anomalier som ligner de sett i warfarin embryopathy . Det inkluderer stippling av den lange bein epiphyses, shortness av fingre » distale phalanges og nese hypoplasia ., Osteoporose uten den klassiske serum som sirkulerer markører av bein omorganisering og pseudoxanthoma elasticum-lidelser som har blitt rapportert .

VKCFD er en autosomal recessiv lidelse forårsaket av mutasjoner i gener som enten γ-glutamyl carboxylase eller vitamin K2,3-epoxide reduktase komplekse . Disse to proteinene er nødvendige for γ-carboxylation, en post-syntetisk modifisering som gjør koagulering proteiner for å vise riktig funksjon . De utviklingsmessige og skjelett avvik sett i VKCFD er resultatet av defekte γ-carboxylation av en rekke nonhemostatic proteiner ., Det er viktig å skille denne tilstanden fra andre forhold, både medfødt eller ervervet, og genotype analyse er nødvendig for å bekrefte diagnosen. Vitamin K administrasjon er bærebjelken i terapi i VKCFD; imidlertid, under kirurgi eller alvorlig blødning episoder, frisk frosset plasma (leveres normalt ut) tilskudd vil være nødvendig. I tillegg, prothrombin komplekse kraftfôr og kombinert behandling med rekombinant aktivert FVII og K-vitamin tilskudd kan utgjøre alternative behandlingstilbud ., Med tidlig diagnose og tidlig oppstart av behandling, VKCFD har en god prognose med en minimal innvirkning på livskvaliteten for de berørte pasientene. Likevel, permanent deaktivering av konsekvensene kan oppstå i hardt rammet pasienter som har blitt diagnostisert etter kritiske hendelser som intrakraniell blødning .,

kasuistikk

En tidligere sunn 4-måneder gamle Syriske jente ble henvist til vårt sykehus fra den primære helse-senter med en 2-ukers historie lett blåmerker over bukveggen og øvre lemmer og en 1-dags historie av høyre lår hevelse etter å ha mottatt den 4. måned vaksine. Hun ble født i 41 uker av svangerskapet ved normal vaginal levering; fødselsvekt: 3.295 kg, lengde: 48 cm og hodeomkrets: 35 cm. Antenatal og postnatal historie var unremarkable. Babyen fikk en vitamin K-injeksjon etter fødselen og hennes nyfødte screening var normal.,

Hun var på fullamming; hennes vekst og utvikling var normalt for hennes alder. Hun er det eneste barnet til 1.-fetter foreldre. Det var ingen familie historie av en lignende blødning lidelse, leversykdom eller andre arvelige lidelser.

På eksamen, følgende ble funnet: temperatur 38.2 °C, HR-168/min, RR 42/min, BP 98/54 mm Hg og SpO2 95% i romluft. Vekten hennes var 7.7 kg (92nd centile på SOM vekst diagrammer) og hennes lengde var 63 cm (24.8 th centile på SOM vekst diagrammer). Hun gråt, så ubehagelig, blek, men godt perfused., Hun har subtile kraniofaciale dysmorphic funksjoner, inkludert bilaterale timelige skallethet, en fremtredende panne, en kort deprimert nese bro, små nares, en kort philtrum og micrognathia. Systemisk undersøkelse var unremarkable bortsett fra en øm, varm dårlig definert hevelse av fremre aspekt av høyre lår forbundet med begrenset høyre kne extension. I tillegg hadde hun flere ecchymosis over stammen, og øvre ekstremiteter.

Innledende undersøkelser i primary health center viste en forstyrret koagulering profil med Hb 9,6 g/dL., I mindre enn 24 timer, gjentatt lab undersøkelser i våre sykehus åpenbart en dråpe av Hb til 6,0 g/dL og forverring av hennes koagulering profil (Tabell 1).

Ultralyd av høyre lår viste bevis for diffuse ødem overliggende subkutant bløtvev, ellers ingen samling ble sett. Hun fikk leveres normalt ut, pakket RBC og intravenøs vitamin K., Hun ble startet på intravenøs antibiotika i lys av mistanke om cellulitis av høyre lår.

Gjentatt lab undersøkelser etter 12 h viste forbedring av koagulering profil (PKT 16.1 s, APTT 51.7 e) og Hb økt til 9,1 g/dL. Fra dag 2 og utover, ble hun afebrile, lår hevelse ble bedre, og ecchymosis begynte å visne.

for Å utelukke sekundære årsaker til vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer mangel, leverfunksjon test, krakk analyse, bukspyttkjertelen lipase og svette-klorid tester ble gjort; alle var normale.,

På dag 7, PT og APTT var igjen langvarig (PT 51.0 s, APTT 65.6 e), 2. dose av vitamin K ble gitt. Tre dager senere, gjentok PT og APTT var fortsatt litt lengre (PT 32.5 s, APTT 48.4 e), men hun holdt seg stabilt, og det er derfor hun ble utskrevet på oral vitamin K 2 mg hver annen dag.

Hun har jevnlig blitt fulgt i vår pediatrisk hematologi klinikk, arvelig kombinert vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer mangel ble regnet som en sannsynlig bakenforliggende årsak. Dermed ble hun undersøkt videre ved hel-exome sekvensering, som oppdaget en roman homozygote mutasjon (c.,44-5T>En side.(?)) i GGCX gen som er ansvarlig for en autosomal recessiv kombinert vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer mangel type 1. Begge foreldrene var heterozygote for samme mutasjon (Tabell 2).

det er Interessant at hele exome sekvensering oppdaget en heterozygot mutasjon (c.5191T>En side.(Ser1731Thr)) i von Willebrand faktor (VWF) – genet som er ansvarlig for autosomal dominant von Willebrand sykdom type 1., Begge foreldrene var heterozygot for det samme.

Videre, en homozygote sykdomsfremkallende variant (c.19G>En side.(Glu7Lys)) i HBB-genet som er ansvarlig for hemoglobin C sykdommen ble oppdaget også. Begge foreldre er heterozygote. Hennes Hb elektroforese viste Hb F 7.5%, Hb A2 3.3%, og Hb C 88.7%, i samsvar med homozygote Hb C-sykdom.

Videre, skjelett-undersøkelsen ble gjort som var normale unntatt for den fraværende nasal bein, som kan tilskrives nonhemostatic manifestasjoner som er assosiert med VKCFD (Fig. 1).

På oppfølging, hun har gjort det bra, med ingen blødning manifestasjon og en nesten normal koagulasjon profil etterpå. Hennes siste klinikken besøk var i en alder av 20 måneder; dosen av oral vitamin K er justert til 4 mg hver annen dag.

Diskusjon/Konklusjon

Kombinert mangel på vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer er vanligvis en ervervet klinisk problem., En sjelden arvelig form av defekte γ-carboxylation noe som resulterer i tidlig debut av blødning ble først beskrevet av McMillan og Roberts i 1966 og har i ettertid blitt kalt vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer mangel (VKCFD) . Det er en svært sjelden autosomal recessiv lidelse med en lav insidens (<30 nasjoner over hele verden rapporterte) ., Biokjemiske og molekylære studier identifisert to varianter av denne autosomal recessiv lidelse: VKCFD1, som er forbundet med punkt mutasjoner i γ-glutamyl carboxylase genet (GGCX), og VKCFD2, som resultatene fra punkt mutasjoner i K-vitamin epoxide reduktase genet (VKOR). Blødning varierer i alvorlighetsgrad fra mild til alvorlig .

I vårt tilfelle, den ervervede årsaker til VKCFD var utelukket. Sen-utbruddet hemoragisk sykdom av nyfødte var usannsynlig som pasienten fikk vitamin K ved fødselen. Det var ingen historie av mors bedøve inntak, som warfarin eller antibiotika., Pasienten ble trives godt og det var ingen bevis for malabsorpsjon.

Med mistanke om arvelig VKCFD, hel-exome sekvensering ble utført. Det oppdaget en roman homozygote mutasjon (c.44_5T>En side.(?)) i GGCX gen som er ansvarlig for en autosomal recessiv kombinert vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer mangel type 1. Begge foreldre er heterozygote.

Hele exome sekvensering oppdaget en annen heterozygot (c.5191T>En side.(Ser1731Thr)) mutasjon i VWF gen som er ansvarlig for autosomal dominant von Willebrand sykdom type 1., Vi tror imidlertid at dette er relatert til pasientens blødning manifestasjoner, særlig siden hennes von Willebrand faktor nivå er normalt, og begge foreldrene bærer den samme varianten, og ikke har noen blødninger manifestasjon.

Overraskende, hel-exome sekvensering oppdaget også en homozygote sykdomsfremkallende variant (c.19G>En side.(Glu7Lys)) i HBB-genet som er ansvarlig for hemoglobin C-sykdom. Hb elektroforese viste Hb C av 88.7%., Pasienter homozygote for Hb C (Hb CC) kan ha en mild grad av hemolytisk anemi, men vår pasient har stabil hemoglobin hele oppfølging.

VKCFD-berørte pasientene ofte viser et varierende mønster av nonhemostatic symptomer. Utviklingsmessige og skjelett misdannelser som ligner de sett i warfarin embryopathy er slående nonhemostatic funksjoner . I vår pasient, skjelett-undersøkelsen viste fraværende nasal bein, som kan foreslå en nonhemostatic manifestasjon av sykdommen.

I konklusjonen, arvelig kombinert VKCFD er en svært sjelden, medfødt blødning lidelse., Vitamin K administrasjon er bærebjelken i terapi, men responsen på behandling er svært variabelt, slik at behandlingen bør være skreddersydd til individuelle behov. Den samlede prognosen er god med tidlig diagnose og korrekt behandling. Vi rapportere dette tilfellet å øke bevisstheten blant barneleger til dette svært sjelden, medfødt blødning lidelse og dens ledelse.

for Å det beste av vår kunnskap, det er ingen tidligere rapporterte tilfelle av VKCFD kombinert med von Willebrand sykdom og hemoglobin C-sykdom.,

Anerkjennelse

Vi takker foreldrene til pasienten som er beskrevet for det gir oss muligheten til å dele sin informasjon. Vi ønsker også å uttrykke vår svært stor takknemlighet til Dr. M. K. for hans verdifulle og konstruktive forslag i å skrive dette tilfellet rapporten. Hans vilje til å gi av sin tid så generøst har vært veldig mye verdsatt.

Uttalelse av Etikk

pasientens foreldre ga sitt skriftlige informerte samtykke til å publisere dette tilfellet også publisering av bilder.

Disclosure Statement

forfatterne har ingen interessekonflikter for å forkynne.,

Kilder

Ingen.

Forfatter Bidrag

S. A. A.: Skrev manus.

M. A. R.: Overvåket og revidert manuskriptet.

S. M. S.: Bidratt til å føre tilsyn med manuskriptet.

M. A. A.: har Hjulpet i å skrive diskusjonen del av manuskriptet.