«Alt som glitrer er ikke gull» (ordtak)
sikkerhet av nye legemidler har aldri vært så godt etablert som farmasøytisk selskap kampanjer kan foreslå. Helsepersonell og forbrukere har blitt mer bevisst på dette med fjerning av brukte rusmidler som rofecoxib fra markedet. Nå thiazolidinediones, bedre kjent som «glitazones’, er under mistanke for å forårsake alvorlige, tidligere forventet ugunstig virkninger., Gitt disse bekymringene, hva kan sies om den rollen thiazolidinediones i tredje linje behandling av dårlig kontrollert for type 2 diabetes?
Det er flere grunner til at tidligere ubeskrevet ugunstig virkninger oppstår når et stoff er markedsført. Før et nytt legemiddel er registrert for bruk må den gjennomgå en streng rekke kliniske studier, men det totale antall pasienter som har blitt gitt stoffet sjelden overstiger 3000 før det blir markedsført., Uunngåelig noen negativ effekt, for eksempel leveren toksisitet, forekommer hos færre enn 1 av 1000 personer kan ikke oppdages før stoffet har blitt mer utbredt. For det andre, dersom stoffet fører til en økning i en vanlig sykdom, som for eksempel hjerteinfarkt, effekten vil bare bli oppdaget av hensiktsmessig utformet store prøvelser eller epidemiologiske studier. For det tredje, varigheten av tidlige kliniske studier sjelden overstiger et par uker eller måneder, og pasienter som er inkludert er ofte atypisk i forhold til befolkningen som vil ta det nye stoffet i mange år., Til slutt, og i økende grad, mange nye legemidler handle på celle reseptorer som har mange funksjoner i tillegg til en målrettet av medikamentell behandling. Å endre en funksjon kan ha utilsiktede virkninger på andre.
Alle disse problemene gjelder for glitazones som fungerer ved å stimulere peroxisome proliferator-aktivert reseptor gamma (PPARy). Disse reseptorene finnes i de fleste kroppsvev, inkludert arterier, og formidlet en rekke grunnleggende funksjoner utover deres nyttige effekter på fett omfordeling og glykemiske kontroll., Troglitazone, den første glitazone markedsført, ble trukket fra markedet på grunn av dødsfall på grunn av leversvikt. Et nært beslektede stoffet, muriglitazar, som stimulerer både PPARy og alfa-reseptorer, økt ugunstig kardiovaskulære hendelser. Det ble trukket tilbake av produsenten etter avvisning av US Food and Drug Administration (FDA). Pioglitazone og rosiglitazone, de to PPARy agonister tilgjengelig i Australia, ikke gi alvorlig leverskade, men gjør forårsake vektøkning, væskeansamling og hjertesvikt. En studie fant at over 40 måneder forekomsten av hjertesvikt ble 8.,2% hos pasienter som tar thiazolidinediones sammenlignet med 5.3% i en kontrollgruppe.1The legemidler er derfor kontraindisert hos pasienter med hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV).
Nyere data tyder videre assosiasjoner mellom glitazones, hjerte-og events2,3Pioglitazone og rosiglitazone har vært assosiert med en økning i perifere frakturer hos postmenopausale kvinner, spesielt i humerus, hender og føtter. Det er også en studie som tyder på at rosiglitazone kan redusere beindannelse og tetthet.,4
En meta-analyse rapporterte en signifikant økning i risiko for hjerteinfarkt med rosiglitazone og en trend mot økt risiko for død av kardiovaskulære årsaker. (Sammenlignet med andre behandlinger, odds ratio med rosiglitazone var 1.43 for hjerteinfarkt og 1.64 for død fra hjerte-og causes2) Disse funnene har blitt utfordret på metodiske grounds5, men det er nok tvil til å rettferdiggjøre forsiktig med forskrivning av legemiddel i en sårbar diabetiker befolkningen allerede ved høye risikoen for å få hjerte-og karsykdommer.,6Current data tyder på at pioglitazone ikke kan øke kardiovaskulære hendelser, men årsakene til denne forskjellen er ukjent.
Hva er implikasjonene av disse funnene for å håndtere pasienter med dårlig kontrollert for type 2 diabetes? For det første, alle pasienter skal vurderes for osteoporose og brudd risiko og forvaltes på riktig måte. Det ville være klokt å ikke starte en glitazone i alle kjent for å ha en historie med brudd eller betydelig osteoporose.,
I Australia, pasienter som vurderes for behandling med en glitazone vil allerede være å ta metformin, et sulfonylurea eller begge deler, og vil ha dårlig glykemisk kontroll med eller uten symptomer. Målet med ytterligere senking av blod glukose konsentrasjoner er å redusere forekomsten av både makro – og microvascular sykdom. Enda bedre resultater kan oppnås ved i tillegg å forbedre kontroll av blodtrykk.7These mål bør ha høy prioritet i alle pasientene, men er glitazones den beste måten å oppnå dem?, De har vist seg å bremse utviklingen av type 2 diabetes over fire years8, men dette er bare et surrogat tiltak for langsiktige resultater.
alternativ terapi hos disse pasientene er insulin. Dette er så effektiv som den glitazones om surrogat tiltak som glykemiske kontroll, og har vært brukt i langsiktige studier som viser en reduksjon i kardiovaskulære hendelser. Alle pasienter kvalifisert til å starte en glitazone bør derfor gis valget mellom å ta insulin. De fleste er redd for sprøyter og mange leger finner tenkt å starte insulin terapi skremmende., Når overtalt til å prøve, det er min erfaring at de fleste av pasientene innrømme at insulin er mye enklere å bruke enn de hadde fryktet.
hos pasienter som allerede tar en av de glitazones den første tiltak bør være å vurdere hvor vellykket det har vært. Som 25-30% av pasientene har ingen betydelig forbedring av glykemisk kontroll etter åtte uker, de bør stoppe glitazone og start insulin., Pasienter som har hatt en svært god forbedring av glykemisk kontroll, og har ingen eksplisitt hjertesykdom, kan bo på glitazone, men vær oppmerksom om problemer og har strenge management for andre risikofaktorer. Pasienter med en middels respons må ha fordeler og ulemper diskutert, men bør være oppmerksom på kjent, langsiktig effekt av insulin.
Disse utvikler problemer med thiazolidinediones forsterke det faktum at nye er ikke alltid bedre. Vi har ikke alle svarene, så det vil være nødvendig å endre forskrivning som mer informasjon blir tilgjengelig.