Frontiers i Farmakologi

Innledning

Imidlertid flere dyrestudier har vist at CBD produserer omvendt U-formet dose-respons-kurver. Disse kurvene ble først beskrevet i rotter testet i forhøyet pluss-labyrinten (EPM) modell av angst (Guimarães et al., 1990). I den studien, CBD økt åpen arm exploration (en angstdempende-lignende effekt) ved doser på 2,5–10 mg/kg, men ikke over 20 mg/Kg (Guimarães et al., 1990)., Lignende bell-formet dose-respons-kurver har vært beskrevet i andre studier som undersøker atferdsmessige virkninger av CBD. For eksempel, zebrafisk behandlet med 0,5 mg/kg CBD brukte vesentlig mer tid i øvre sone i akvariet (som er tolket som et angstdempende-lignende effekt), mens atferd av fisk behandlet med den laveste (0.1 mg/kg) og de høyeste dosene (5 og 10 mg/kg) ikke skiller seg fra kontrollene (Nazario et al., 2015). Et lignende mønster ble også observert i spontant hypertensive rotter (SHRs), som presenterer en schizofreni-lignende atferdsmessige fenotypen., Det drive hemming i denne belastningen av rotter ble reversert ved 30 mg/kg av CBD, men ikke ved doser på 15 og 60 mg/kg (Levin et al., 2014). Det samme ble observert ved hjelp av modellen av reserpin-indusert kognitiv svikt hos rotter, en dyr modell av både Parkinson ‘ s sykdom og tardive dyskinesier. Mens CBD, ved dose på 0,5 mg/kg, dempes den reserpin-indusert minne underskudd i diskriminerende oppgaven, dose av 5 mg/kg vist seg ineffektiv (Peres et al., 2016).,

Det er et klart behov for å utforske nye måter å håndtere angst lidelser, siden deres behandling er fortsatt problematisk, og vanligvis innebærer en kombinasjon av medisiner, inkludert benzodiazepiner og antidepressiva. Disse stoffene har sine ulemper, for eksempel risiko for avhengighet og tilbaketrekning syndrom, seksuelle bivirkninger, kognitiv og psykomotorisk svekkelse, forsinket start av handling (antidepressiva), lav aksept for, og krav om forsiktig dosering kontroll (Katzman et al., 2014; Bandelow et al., 2015; Sgnaolin et al., 2016)., CBD synes ikke å få vesentlige negative effekter i mennesker (Bergamaschi et al., 2011b). Imidlertid, fra en mulig terapeutisk perspektiv, er det viktig å finne ut om en lignende omvendt U-formet dose-respons mønster er også til stede hos mennesker. For å undersøke denne muligheten, vi valgte en av de mest konsistente effekter av CBD, akutt reduksjon i angst. Denne effekten har blitt beskrevet i flere dyremodeller og hos friske frivillige og pasienter med sosial angst disorder (SAD) (Guimarães et al., 1990; Zuardi et al. I 1993; Bergamaschi et al., 2011a; Crippa et al.,, 2011), men det har ikke blitt undersøkt ved hjelp av flere doser for mennesker.

En bredt brukte metoden for å fremkalle eksperimentelle angst hos mennesker er den Simulerte Snakke Offentlig Oppgave (SPST – Graeff et al., 2003). Den SPST er svært konsekvente i å heve self-rated angst. Men dens virkning på fysiologiske responser (hjertefrekvens, blodtrykk, og kortisol utskillelse) er mindre konsistent (Palm et al., 1994; Hetem et al., 1996; de-Paris et al., 2003)., En meta-analyse av 11 studier som brukte SPST bekreftet denne observasjonen, som viser en betydelig økning i samlede effekten størrelse på subjektiv angst, men ikke på systolisk blodtrykk (SBP) og hjertefrekvens (Zuardi et al., 2013). Sparsom dokumentasjon i litteraturen tyder på at offentlige taler i en virkelig situasjon er mer effektiv for å øke fysiologiske responser (Turner et al., 1990; Dickerson og Kemeny, 2004). I en nylig studie sammenlignet vi test av offentlige taler i en reell situasjon (TPSRS) og SPST., Resultatene viste at begge metoder var effektive i å øke subjektiv angst, men bare TPSRS økt hjertefrekvens, SBP, og diastolisk blodtrykk (DBP) (Zuardi et al., 2013).

Den foreliggende studie, derfor var utformet for å teste hypotesen om at økende doser av CBD ville produsere angstdempende effekten i en omvendt U-formet dose-respons mønster i friske frivillige sendt til TPSRS.,

Materialer og Metoder

Fag

Seksti friske menn og kvinner i alderen 18-35 år, med ingen historie med tidligere eller nåværende psykiatrisk sykdom, alkohol eller andre rusmiddel avhengighet ble rekruttert gjennom annonse i campus ved University of São Paulo i Ribeirão Preto. Deltakere med store medisinske tilstander eller som var å ta medisiner med potensial til å gripe inn med studien er resultatene var ikke inkludert., De frivillige ble intervjuet for å vurdere berettigelse og for å måle deres tilbøyelighet til å angst gjennom trekk versjon av Spielberger State-Trait Angst Inventory (STAI – Spielberger et al., 1970). Kvalifiserte deltakere som samtykket til å delta ble instruert til å avstå fra rusmidler i uken før testene og fra alkohol og koffein i 24 timer før testen., Alle frivillige ga skriftlig informert samtykke til å delta etter å ha vært fullt informert om forskning prosedyrer, som forholdt seg til gjeldende vilkår for Erklæringen av Helsinki, og ble godkjent av Etisk Komité av Ribeirão Preto Medical School og University Hospital (HCRP -Nr 12407/09).

De frivillige ble tilfeldig fordelt til fem grupper med 12 fagene hver for å motta ulike doser av CBD (100, 300 og 900 mg), clonazepam (1 mg) eller placebo i en dobbelt-blind, randomisert design., Gruppene ble matchet i henhold til kjønn, alder, body mass index (BMI), og STAI-trekk score. En frivillig fra SENTRUM-300 gruppe kan ikke delta i den eksperimentelle økt på grunn av personlige problemer og ble trukket fra studien.

Narkotika

Cannabidiol pulver med 99.6% renhet (ingen andre cannabinoider til stede) oppløst i mais olje ved doser på 100 og 200 mg/ml ble velvillig gitt av Biosyntese Pharma-Konsernet (BSPG-Pharm, Sandwich, UK). CBD løsning, klonazepam tabletter (Rivotril®, Roche-Lab), og placebo (maisolje) ble pakket i identiske gelatin kapsler., Alle frivillige mottatt fem kapsler av en milliliter hver, i følgende kombinasjoner: fem kapsler som inneholder mais olje (placebo-gruppen); en kapsel av CBD 100 mg/ml og fire kapsler maisolje (CBD-100-gruppe); tre kapsler av CBD 100 mg/ml og to kapsler av mais olje (CBD-300-gruppen); fire kapsler CBD 200 mg/ml og en kapsel av CBD 100 mg/ml (CBD-900 gruppe); og en kapsel med klonazepam og fire kapsler maisolje (clonazepam gruppe – CLON)., Hver behandling har mottatt et tilfeldig tall, og både etterforsker ansvaret for dispensering kapsler og de frivillige var klar over innholdet (dobbelt-blind). Endelig valg av intervall mellom drug administration og TPSRS var basert på tidligere farmakologiske studier som viser at peak plasmakonsentrasjon av CBD og CLON tas oralt oppstår vanligvis mellom 2 og 3 timer etter inntak (Agurell et al., 1981; Crevoisier et al., 2003; Borgwardt et al., 2008; Fusar-Poli et al., 2009; Martin-Santos et al., 2012)., CBD gjennomgår en betydelig første-pass-effekt som fører til dannelsen av en rekke metabolitter og half-life mennesker ble funnet å være mellom 2 og 5 dager etter oral administrasjon. Biotilgjengeligheten av oral CBD i mennesker rundt 6%, og dermed støtte den oppfatning at det har en betydelig first-pass-effekt (Zhornitsky og Potvin, 2012). Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av CBD på 1, 2, og 3 timer etter akutt administrasjon av 600 mg var 0.36, 1.62, og 3,4 ng/ml, henholdsvis (Martin-Santos et al., 2012)., Valget av de doser som brukes i denne studien var basert på tidligere bevis som viser at akutt oral administrasjon av 300 mg CBD hadde angstdempende effekten i SPST (Zuardi et al., 1993).

Psykologiske Målinger

To faktorer av Visuell Analog Humør Skala (VAMS), oversatt og validert i portugisisk ved Zuardi og Karniol (1981), ble brukt til å vurdere angst nivåer og beroligende effekter under testen. Den VAMS er en selv-administrert instrument bestående av 16 elementer. Før TPSRS, hver frivillig gjennomgikk en treningsøkt for å fullføre skala., Forsøkspersonene ble bedt om å markere punktet som identifiserte hans/hennes nåværende subjektive tilstand på en 100 mm rett linje plassert mellom to ord som beskriver motsatte affektive tilstander (f.eks., avslappet-spent). Et fakultet analyse av portugisisk versjon av skalaen identifisert fire faktorer (Zuardi et al.,, 1993): (1) ‘angst,’ som består av elementene rolig–spent, avslappet–spent og rolig–urolige; (2) ‘sedasjon, herunder elementer alert–døsig og imøtekommende–drømmende; (3) ‘kognitiv svikt, herunder snartenkt–mentalt sakte, dyktig–inhabil, energisk–apatisk, klartenkt–muzzy, selskapelig–trukket tilbake, godt koordinert–klønete, og sterk–svak, og (4) ‘ubehag,herunder elementer som er interessert–lei, glad–trist, tilfreds–misfornøyd, og minnelig–antagonistiske (Parente et al., 2005). Siden tidligere studier med både anxiogenic (Crippa et al., 2004; Parente et al.,, 2005) og angstdempende medikamenter, inkludert CBD (Crippa et al., 2004, 2011; Bergamaschi et al., 2011a) har vist at bare angst og sedasjon faktorer presentere endringer i offentlige taler oppgaver, brukte vi bare de elementene av disse faktorer for VAMS å redusere administrasjon tid, og gjør at gjennomføringen av protokollen. Denne prosedyren ble brukt tidligere i validering studie av PSRST (Zuardi et al., 2013).

Fysiologiske Målinger

Systolisk blodtrykk, DBP, og hjertefrekvens (HR) ble målt med en digital sphygmomanometer (Omron, Brasil).,

Test av Offentlige Taler i en Reell Situasjon (TPSRS)

I denne prosedyren, hvert fag må snakke foran en gruppe, og i det samme eksperimentelle økten, delta i publikum når de andre medlemmene av gruppen snakker. Publikum er pålagt å være stille, og med et nøytralt uttrykk i talene.

Fem eksperimentelle økter ble gjennomført med 12 fag hver (bortsett fra 1, som omfattet 11 fag). I begynnelsen av økten, frivillige ble informert av antall behandlingen de ville motta (som beskrevet ovenfor)., De frivillige ble deretter bedt om å ta sitteplasser merket med deres respektive behandling tall. Setene var nummerert på en slik måte at det, ved utgangen av fem økter, temaer for hver behandling konsernet hadde okkupert alle mulige posisjoner. Sekvensen av prosedyrer alltid fulgt den samme rekkefølge fra første til tolvte stol i et forsøk på å redusere en mulig effekt av orden i rekken av talere., For eksempel, fag i CBD-300 gruppen okkupert følgende posisjoner: første økt – 3, 8; andre økten – 4, 9, for det tredje økt – 5, 10, for det fjerde sesjon – 1, 6, 11; femte sesjon – 2, 7, 12.

Prosedyre

Frivillige begynte den eksperimentelle økt etter minimum 6 h av søvn og 2 h etter å ha spist en standard frokost (200 ml sjokolade melk og 100 g brød med margarin).,

12 frivillige satt i stoler arrangert i en halvsirkel, etter en forhåndsbestemt rekkefølge ved behandling nummeret som er tilordnet til hver enkelt av dem og utført baseline målingene, etterfulgt av inntak av fem kapsler innenfor en 5-minutters intervall for hver frivillig. Denne fasen ble gjennomført over en periode på 1 time. De frivillige deretter så på en film om fugler av skogen i Amazonas varer ca 20 min. Etter at målingene ble gjentatt med et intervall på 5 min for hvert fag (pretest mål)., 2 t og 20 min etter første frivillige hadde mottatt behandling, er de alle så på en video som varer ca 10 min med en registrert instruksjoner for tale-test. 2 t og 30 min etter den første frivillige mottatt behandling, de begynte å opptre tale-test, som varte i 5 min. Senere, de andre frivillige ble sendt for å tale test i samme rekkefølge som de hadde mottatt behandling., Tale-testen besto i å stille forbereder en 1-min tale på et tema knyttet til «forholdene i en offentlig service i byen,» valgt av sjansen fra 12 valg og avslørt umiddelbart før talen forberedelse. Forberedt tale ble deretter presentert for 2 min, med de andre deltakerne og etterforskerne tjene som publikum. Talen ble avbrutt halvveis til mål., Sekvensen av prosedyrene i denne fasen var som følger: (a) sitteplasser på en stol arrangert i foran andre; (b) å plukke tale tema; (c) å tenke på tema for 1 min; (d) for å starte tale, som ble avbrutt etter 1 min; (e) du har fullført self-assessment scale (VAMS angst og sedasjon faktorer) og fysiologiske målinger; (f) fortsetter tale for et minutt. Denne sekvensen varte i 5 min på det meste, slik at, etter 1 t, alle frivillige hadde gått gjennom prosedyren. Den siste fasen av studien startet 216 min etter den første frivillige hadde tatt stoffet., Alle målingene ble gjentatt, holde 5-min intervall for hver frivillig. Tabell 1 viser en skisse av eksperimentell prosedyre.

Statistiske Analyser

Kliniske og demografiske kjennetegn ble analysert med ikke-parametriske tester (kjønn) og én-faktor variansanalyse (ANOVA; alder, BMI, og STAI-trekk).,

resultatene i de to faktorer av VAMS, arteriell systolisk og diastolisk blodtrykk og puls ble analysert med en gjentatt tiltak i en analyse av varians (gjentatt-tiltak ANOVA), inkludert de faktorer som ‘fase’ ‘grupper’, og fase-gruppe for samhandling. I tilfeller der sphericity forhold ble ikke nådd, grader av frihet for den gjentatte faktor ble korrigert med Huynh-Feldt epsilon. Sammenligninger mellom gruppene ble gjort på hver enkelt fase ved hjelp av en én-faktor ANOVA etterfulgt av flere sammenligninger med Student-Newman-Keuls test.,

Data-analyse ble utført ved hjelp av Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versjon 17 og betydningen nivå vedtatt var p < 0.05.

Resultater

Den demografiske og kliniske kjennetegn ved de emnene er vist i Tabell 2. Gruppene var ikke signifikant i forhold til kjønn, alder, BMI, og STAI-trekk score.

gjentatte tiltak ANOVA av poengsummer i den angst faktor av VAMS viste en signifikant effekt av fase (F3,162 = 60.24; p < 0.001), group (F4,54 = 3.25; p = 0.018) og fase-gruppe samhandling (F12,162 = 3.79; p < 0.001, Figur 1A). Post hoc sammenligninger mellom gruppene i hver fase viste signifikante forskjeller (p < 0.05) mellom PLAC og CLON på tale og post-stress faser., Resultatet av det sentrale forretningsdistriktet-300 gruppen var signifikant forskjellig fra de av CBD-900 gruppe på tale fase og fra de PLAC og CBD-100 grupper under post-stress fase (p < 0.05). Som en illustrasjon, Figur 1B viser omvendt U-formet dose-respons kurve indusert av CBD på post-stress fase. Om sedering faktor av VAMS, gjentatte tiltak ANOVA viste signifikante effekter av fase (F2.16,116.7 = 3.11; p = 0.028) og gruppe (F4,54 = 3.48; p = 0.013, Figur 2A)., En generell post hoc sammenligningen mellom gruppene viste at klonazepam indusert en høyere beroligende effekt i forhold til andre grupper (viktigste effekten av behandlingen). En lignende effekt ble observert på post-stress fase (p < 0.05).

Diskusjon

Vi har brukt TPSRS til eksperimentelt fremkalle angst og undersøkt om de angstdempende effekt av CBD, i mennesker produserer en omvendt U-formet dose-respons-kurve. I tråd tidligere bevis (Zuardi et al., 2013) denne protokollen betydelig økt subjektiv angst, blodtrykk og puls, som vist av den betydelige effekten av fase funnet i en gjentatt tiltak i ANOVA., Videre TPSRS var sensitive i å oppdage det angstdempende effekten av klonazepam, en velkjent angstdempende medikament, noe som tyder på at det kan bli brukt til å identifisere potensielt angstdempende medisiner.

Ved dose på 300 mg, CBD betydelig redusert subjektiv angst forhold til PLAC gruppe under post-tale fase av protokollen. Men, det samme var ikke tilfelle for en lavere (100 mg) eller høyere (900 mg) dose av stoffet., Videre subjektiv angst score CBD-300-gruppen også skilte seg vesentlig fra de av CBD-900 gruppe under talen fase, og fra CBD-100-gruppe under post-tale-fase. Disse resultatene tyder på at den akutte angstdempende effekt av CBD fulgt en omvendt U-formet dose-respons-kurve, som er konsistent med resultater fra dyrestudier (Guimarães et al., 1990; Levin et al., 2014; Nazario et al., 2015; Peres et al., 2016). Det er interessant at samme dose av CBD, som produserte angstdempende effekten (300 mg) ikke redusere systolisk og DBP som clonazepam., Dette dissosiasjon mellom angstdempende og sympathoinhibitory følgende virkninger akutt administrasjon av CBD er i overensstemmelse med våre observasjoner ved hjelp av SPST i friske frivillige (Zuardi et al., 1993) og hos pasienter med sosial fobi (Bergamaschi et al., 2011a).

mekanismen bak dette mønsteret av dose-respons-effekt av CBD ennå ikke kan forklares fullt ut. I mennesker, limbiske og paralimbic hjernen områder synes å være involvert i angstdempende virkningen av CBD., For eksempel, studier med single photon emission computertomografi (SPECT) hos friske frivillige og stoff-naive pasienter med TRIST viste involvering av de samme områdene innblandet i angstdempende effekt av CBD 400 mg, nemlig venstre parahippocampal gyrus og venstre amygdala-hippocampus-kompleks (Crippa et al., 2004, 2011). Ved hjelp av funksjonell magnetisk resonans imaging (fMRI) hos friske frivillige, har forskere funnet ut at CBD 600 mg svekket aktivering i amygdala og anterior cingulate cortex under godkjenning av redd ansiktsuttrykk (Fusar-Poli et al., 2009)., Forfatterne videre forklart at denne handlingen av CBD ble formidlet av endringer i subkortikale prefrontal tilkobling via amygdala og anterior cingulate cortex (Fusar-Poli et al., 2010).

til Tross for identifisering av hjernen områder som kan være involvert i angstdempende effekt av CBD, den spesifikke farmakologiske mekanisme som er ansvarlig for denne effekten gjenstår å bli belyst., CBD er et stoff med flere farmakologiske mål, inkludert samhandling med flere reseptorer (CB1, CB2, GPR55, TRPV1, og 5-HT1A), forstyrrelser med opptak og metabolisme av endocannabinoids, og øke hippocampal neurogenesis i den voksne hjernen (Zuardi et al., 2017). Flere studier har støttet involvering av 5-HT1A reseptorer i den akutte angstdempende virkningen av CBD., For eksempel, angstdempende effekt forårsaket av systemisk eller intra-dorsal periaqueductal grå (DPAG) injeksjoner av CBD, i rotter er forhindret av et 5-HT1A reseptoren antagonist (Campos og Guimarães, 2008; Soares et al., 2010). En lignende samspillet mellom CBD og 5-HT1A reseptorer i andre hjernens strukturer knyttet til kontroll av angst-lignende atferd, for eksempel bed kjernen av map terminallis eller prelimbic frontal cortex, er også involvert i demping av angst svar (Gomes et al., 2011, 2012; Fogaça et al., 2014)., I celler dyrket i kultur, CBD, har blitt rapportert til å fungere som en 5-HT1A reseptoren agonist (Russo et al., 2005), selv om nyere studier tyder på at dette er ikke tilfelle i skiver eller in vivo forhold. Tilrettelegging av 5-HT1A-mediert neurotransmission av CBD ikke synes å innebære at blokaden av 5-HT reuptake eller endringer i 5-HT1A mRNA uttrykk i DPAG etter kronisk CBD administrasjon (Campos et al., 2013). Disse observasjonene tyder på at modulering av 5-HT1A receptors ved CBD er komplekse og kan innebære allosteric vekselsvirkningene (Stein et al., 2011).,

Som nevnt tidligere, er mekanismene som er ansvarlig for omvendt U-formet dose-respons kurve av CBD er dårlig forstått. De kunne innebære vekselsvirkningene med vanilloid reseptor 1 eller TRPV1. Ved høye konsentrasjoner, CBD kan aktivere disse reseptorene og legge til rette for glutamat slipp og defensive svar (Guimarães et al., 1991; Campos og Guimarães, 2009). Denne mekanismen kan maskere CBD er angstdempende effekt mediert av 5-HT1A reseptorer., Testing av denne muligheten, ved hjelp av intra-DPAG injeksjoner i rotter, Campos, og Guimarães (2009) viste at forbehandling med en TRPV1 antagonist (capsazepine) viste et høyere og ineffektiv dose av CBD inn en angstdempende en. Det gjenstår å bli testet om en tilsvarende ordning er også involvert i den U-formede dose-respons kurve observert i vår studie. Konsonant med tidligere bevis som indikerer at CBD har svakere beroligende egenskaper sammenlignet med benzodiazepiner (Zuardi et al., 1993), den angstdempende dose av CBD (300 mg) indusert en betydelig lavere sedering nivå enn clonazepam., Det er en fordel at det må være markert, siden sedering og motorisk koordinasjon verdifall er blant de mest vanlige bivirkninger av benzodiazepiner, i tillegg til potensiell avhengighet, kognitiv svikt, og uttak symptomer, spesielt i alderdommen (Sgnaolin et al., 2016). Disse bivirkninger har ikke vært observert med bruk av CBD (Bergamaschi et al., 2011b).

funnene som presenteres her må tolkes med forsiktighet, gitt begrensningene i vår studie., For det første ville det ha vært ønskelig å måle plasma nivåer av CBD og klonazepam og relatere disse målingene til omfanget av angst nivåer; uten en dose-respons kurve, tviler fortsatt på om effekten av CBD faktisk følger en omvendt U-formet kurve. Det bør imidlertid bemerkes at tidligere undersøkelser har ikke vært i stand til å etablere en direkte sammenheng mellom plasma nivåer av CBD og dens kliniske effekter (Agurell et al., 1986). Videre vil en liten utvalgsstørrelse grenser den statistiske kraften av rettssaken., Også studien design tillater oss ikke å utelukke muligheten for at en annen moderat dose (f.eks., 400 eller 600 mg) kan ha hatt enda større angstdempende effekt. For eksempel, tidligere studier har vist at akutt angstdempende effekten av 400 mg av CBD, i SPECT studier i friske frivillige (Crippa et al., 2004) og hos pasienter med sosial fobi (Crippa et al. 2011) og av CBD 600 mg i en fMRI eksperimentere med friske menn (Bhattacharyya et al., 2010)., Selv om det ikke nødvendig for denne bevis for konsept studere disse begrensninger kan overvinnes i fremtidige studier å undersøke en annen 2-3 doser mellom 300 og 900 mg for å etablere en sann terapeutisk indeks.

Konklusjon

Våre resultater er konsonant med bevis fra prekliniske studier og støtte det syn at CBD induserer akutt angstdempende effekt med en omvendt U-formet dose-respons kurve i mennesker. Disse funnene understreker betydningen av nøye utvalg av dose varierer når vi undersøker potensielle terapeutiske effekter av CBD., Ytterligere studier for å vurdere dose-respons kurve av CBD, i andre forhold, for eksempel schizofreni, smerte, epilepsi og Parkinsons sykdom og involverer kronisk administrering av CBD er nødvendig for å oversette prekliniske tegn til klinisk praksis og til bestemte nøyaktig terapeutisk vindu av CBD for hver tilstand.

Forfatter Bidrag

AZ, JH, og JC designet for studien. NR, SOM, og SB gjennomførte eksperimenter. AZ og FG gjennomførte statistisk analyse. AZ skrev første utkast av manus., Alle forfatterne har bidratt til og hadde godkjent den endelige manuskriptet.

interessekonflikt Uttalelse

AZ, JH, FG, og JESUS kristus er co-oppfinnere (Mechoulam R, JESUS kristus, Guimarães FS, AZ, JH, Breuer A) av patent «Fluorerte CBD forbindelser, komposisjoner og bruker disse. Pubspilleautomat. Ingen.: WO/2014/108899. Internasjonale Program Nr.: PCT/IL2014/050023″Def. OSS ikke. Reg. 62193296; 29/07/2015; INPI på 19/08/2015 (BR1120150164927). Universitetet i São Paulo har lisensierte patentet til Phytecs Pharm (USP Oppløsning Nr 15.1.130002.1.1)., Universitetet i São Paulo har en avtale med Prati-Donaduzzi (Toledo, Brasil) for å «utvikle et farmasøytisk produkt som inneholder syntetiske cannabidiol og bevise sin sikkerhet og terapeutisk effekt i behandling av epilepsi, schizofreni, Parkinson’ s sykdom, og angst lidelser.»JH og JC har mottatt støtte reise fra BSPG-Pharm.

Den andre forfattere erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller finansielle forhold som kan oppfattes som en potensiell interessekonflikt.,

anmeldere RWG, KA og håndtering Redaktør erklærte deres felles tilhørighet, og håndtering av Redaktøren sier at prosessen likevel oppfylt kravene til en rettferdig og objektiv vurdering.

Erkjennelsene

AZ, JH, FG, og JESUS kristus er mottakere av fellowship award fra Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq, Brasil). Den foreliggende studien ble støttet av en CNPq grant (CNPq/MS/SCTIE/UNDERSKUDD N∘ 26/2014 – Pesquisas sobre Distúrbios Neuropsiquiátricos; 466805/2014-4) og BSPG-Pharm (Sandwich, UK) har bes levert CBD uten kostnad.,