Abstrakt
Desmoplastic liten runde celle tumor (DSRCT) er en sjelden og svært aggressiv mesenchymal svulst som utvikler seg i bukhulen av unge menn voksne. Pasienter vanligvis til stede med symptomer på mage-sarcomatosis. Diagnosen er basert på histologisk analyse av biopsier som typisk viser liten runde blå cellene i reir atskilt med et rikt desmoplastic stroma., DSRCT er forbundet med en unik kromosomale translocation t(11:22) (s 13; q 12) som innebærer EWSR1 og WT1 gener. Prognosen er spesielt dårlig; median overlevelse varierer fra 17 til 25 måneder, i stor grad på grunn av presentasjonen av de fleste av pasientene med metastatisk sykdom. Forvaltning av DSRCT er fortsatt utfordrende, og dagens ordninger mangler en betydelig kur pris til tross for bruk av aggressive behandlinger som polychemotherapy, debulking kirurgi og hele mage-stråling., Flere metoder blir vurdert til å forbedre overlevelsen: tillegg til kjemoterapi og målrettet terapi til standard neoadjuvant protokollen, gjennomføring av kirurgisk reseksjon med HIPEC, postoperative IMRT, behandling av nedsatt metastaser med Yttrium mikrosfære leveren embolisering.
1. Innledning
Desmoplastic liten runde celle tumor (DSRCT) er en sjelden og svært aggressiv mesenchymal svulst som ble første gang beskrevet som en egen identitet i 1989 av Gerald og Rosai ; siden den gang, færre enn 200 tilfeller har vært rapportert i litteraturen.,
DSRCT hovedsakelig utvikler seg i ungdom og unge voksne med en sterk mannlig dominans; den gjennomsnittlige alder ved diagnose er ca 22 år, og varierer fra 6 til 49 år, er forholdet menn til kvinner er 4 : 1 . Svulsten vanligvis utvikler seg i bukhulen, invaderer omentum med flere peritoneal implantater som involverer mellomgulvet, splenic hilum, mesentery av små og store tarmen, og bekken peritoneum. Organ engasjement er permanent og videregående, med lever og lunge som to vanlige nettsteder for metastatisk sykdom utover peritoneum., Involvering av extraperitoneal organer, slik som i testiklene, eggstokkene, og pleura som har blitt beskrevet i litteraturen. Fjern metastasering kan oppstå senere .
Som for andre intraabdominal svulster, pasienter kan være asymptomatiske, for lange perioder av gangen, og diagnosen stilles når svulsten byrde er stor. Klinisk, pasienter som presenterer symptomer på mage-sarcomatosis som ascites, magesmerter og/eller distensjon, forstoppelse eller tarmobstruksjon, oppkast, og vekttap.,
Abdominal imaging ved ultralyd, computertomografi skanne eller magnetisk resonans imaging avslører flere peritoneal massene (fra millimeter store knuter til confluent ark og flere titalls til hundrevis av knuter opp til 20 cm eller større). For fullstendig regi, søk for visceral metastasering (nedsatt lever-og/eller pulmonal) med en CT-skanning er vanligvis brukt.
2. Diagnose og Klargjøres
Diagnosen er basert på histologisk analyse av biopsier som viser vanligvis små, runde blå cellene i reir atskilt med et rikt desmoplastic stroma., Av lys-mikroskopi, tumorcellene viser immunohistochemical reaktivitet for epithelial (keratin, epithelial membran antigen), nevrale (neuron-spesifikke enolase), og muskelen (desmin) markører . DSRCT er forbundet med en unik kromosomale translocation t(11:22) (s 13; q 12) som innebærer EWSR1 og WT1 gener . Den translocation resulterer i en blanding av 2 gener med uttrykk for en oncogenic chimeric EWSR1-WT1 protein som fungerer som en transcriptional regulator som endrer genuttrykk og til slutt tillater tumor vekst.,
DSRCT er medlem av en stor familie av små, runde celle svulster av barndommen, sammen med PNET (Ewing sarkom), alveolar og embryonal rhabdomyosarcoma, dårlig differensiert synovial sarkom og rhabdoid svulster.
Sykdom oppsamlings-og scene-klassifikasjoner er viktig å pasientbehandling og tillate sammenligning av ulike terapeutiske strategier. Imidlertid, det er for øyeblikket ingen validert staging system for DSRCT og bruke UICC arrangerer for sarkom ville føre til klassifisering av nesten alle pasienter som har stage IV sykdom., Til tross for aggressiv multimodal behandling, median overlevelse varierer fra 17 til 25 måneder, med færre enn 20% av pasientene som oppnår 5-års overlevelse.
Flere arrangerer systemer har blitt foreslått å klassifisere peritoneal carcinomatosis. En slik klassifisering er viktig å kategorisere pasienter og til å foreslå og sammenligne ulike terapeutiske strategier. Iscenesettelsen systemet som brukes for øyeblikket er Peritoneal Kreft Indeks (PCI) beskriver 4 etapper . Figur 1 presenterer PCI.,
– >
Nylig, etterforskere ved MD Anderson Cancer Center foreslått en ny staging system basert på PCI-og tilstedeværelsen av leveren metastaser og ekstra-abdominal-metastaser . Tabell 1 presenterer denne staging system.,r>
Although promising this staging system needs to be validated in larger cohorts and in other institutions.,
3. Molekylær Biologi
Den unike translocation funnet i DSRCT innebærer EWSR1 og WT1 gener. EWSR1 koder EWS-protein som er medlem av FET familie av RNA-bindende proteiner, mens WT1 blir en zink-finger transkripsjonsfaktor. T(11; 22) funnet i DSRCT fører til fusjon av 5 til 9 første exons av EWSR1 og de 3 siste exons av WT1 . Fusion produktet er en 59 kDa protein som inneholder N-terminal del av EWS, som har sterk transactivational egenskaper, og de siste tre sinkfinger domener av WT1, som fungerer som et OG-bindende domene., Den EWSR1-WT1 chimeric protein derfor fungerer som en oncogenic transkripsjonsfaktor som gjenspeiles av sin evne til å forvandle NIH3T3 celler . Flere transcriptional mål av EWSR1-WT1 chimera har blitt identifisert som Platederivert Avledet Vekst Faktor A (PDGFA), IL2 reseptor β, Myelogen Leukemi Faktor 1 (MLF1) eller Insulin-like Growth Factor 1 reseptor (IGF1-R); imidlertid, de presise bidrag til transformasjon og deres potensial som et terapeutisk mål er fortsatt dårlig forstått.
4., Behandling av Pasienter med DSRCT
Terapeutisk behandling av DSRCT er fortsatt utfordrende med lav effekt til tross for kombinasjonen av aggressive behandlinger som polychemotherapy, debulking kirurgi og hele mage-stråling.
Aggressiv kirurgisk debulking er bærebjelken i terapeutisk strategi. Debulking kirurgi er definert som definitive fjerning av minst 90% av svulsten byrde. To retrospektive studier av prognostiske faktorer i 32 66 pasienter med DSRCT henholdsvis identifisert gross tumor reseksjon som en meget viktig prediktor for langvarig total overlevelse ., Lal et al. rapportert en 3-års overlevelse på 58% hos pasienter behandlet med debulking sammenlignet med ingen overlevende utover 3 år i nonresection kohorten ().
DSRCT er kjent for å være minst noe chemosensitive og radiosensitive svulst. Den viktigste serien evaluere effekten av kjemoterapi ble rapportert i 1996 av Kushner et al. . Tolv pasienter ble behandlet med P6-protokollen: 7 kurs av kjemoterapi med cyklofosfamid (4200 mg/m2), doxorubicin (75 mg/m2) og vinkristin (HD-CAV) vekslende med ifosfamide (9 til 12 mg/m2) og etoposide (500 til 1000 mg/m2)., Alle svulster svarte til HD-CAV, men det var ingen patologisk komplett respons. To pasienter døde etter kjemoterapi (1 Budd-Chiari syndrom og 1 smittsomme komplikasjon). Følgende respons til denne induksjon diett, svulst reseksjon ble forsøkt; lokal strålebehandling og myeloablative diett bestående av thiotepa (900 mg/m2) pluss carboplatin (1500 mg/m2) med stilk cellen rescue ble administrert til 5 og 4 pasienter, henholdsvis. Median overlevelse tid var 19 måneder for alle pasienter og 22 måneder for 7 å oppnå fullstendig respons på kjemoterapi., En pågående studie av NCI vurderer tillegg av irinotecan, temozolomide, og bevacizumab til P6-protokollen. Det er heller ikke klart om slike høye doser av cellegift er noe mer nyttig enn standard doser av cellegift ansatt i Ewing sarkom og lignende liten runde celle svulster. Gitt dårlig overlevelse til tross for disse høye doser kjemoterapi, i den voksne befolkningen vi vanligvis benytter lavere doser enn de som er beskrevet i Kushner papir.,
Når slike aggressive strategier er ikke mulig, flere case rapporter som beskriver beskjeden aktivitet med anthracyclin-basert diett, trabectedin, eller temsirolimus er funnet i litteraturen .
Tabell 2 viser effekten av behandlinger i tilbakefall innstillingen.
– >
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Several authors have advocated the use of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) following optimal debulking in patients with DSRCT., De fleste pasienter med DSRCT til stede med flere titalls til hundrevis av knuter på bukhinnen og kirurgisk eksisjon å sikre at ingen mikroskopiske rester er nesten umulig å oppnå. Effekten av HIPEC har allerede blitt etablert i peritoneal carcinomatosis sekundært til ovarian carcinoma, forlenge overlevelse på bekostning av økt toksisitet. I DSRCT, HIPEC har vært gitt som oppvarmet cisplatin i en dose på 100 til 150 mg/m2. Etter noen tilfelle rapporter, Hayes-Jordan et al. publisert i 2010 er den eneste serien av DSRCT behandlet med HIPEC . Retrospektiv gjennomgang ble utført for 24 pasienter med DSRCT., Tre undergrupper ble definert i henhold til deres behandling og forhold: 9 pasienter fikk ingen kirurgi og ble behandlet med kjemoterapi og/eller strålebehandling (gruppe 1), 7 pasienter fikk debulking kirurgi (gruppe 2) og 8 pasienter fikk cytoreductive kirurgi og HIPEC (gruppe 3). Alle pasienter fikk neo-adjuvant kjemoterapi og noen av dem abdominal stråling, stilk cellen transplantasjon og/eller immunterapi. Postoperativ kjemoterapi med 12 sykluser av temozolomide og irinotecan ble gitt i Aguilera rapporten ., Det 3-års overlevelse hos pasienter som gjennomgikk cytoreductive kirurgi med HIPEC var 71%, ikke er statistisk forskjellige sammenlignet med 62% 3 års overlevelse for pasienter som ble behandlet med kirurgi alene. Forfatterne forklarer mangelen på statistisk signifikans med den begrensede størrelsen på utvalget. I motsatt fall, kirurgi med eller uten HIPEC klart bedrer overlevelse sammenlignet med pasienter behandlet med medisinsk behandling alene (26% 3-års overlevelse)., To viktige meldinger er brakt av artikkelen: for det første, HIPEC virker tryggere teknisk hos barn (snarere enn voksne), for det andre, tilstedeværelse av leveren metastasering er ikke en uavhengig nedsettende prognostiske faktor, men sykdom utenfor magen er. En fremtidig fase II studien er pågående, for bedre å definere nytte av HIPEC lagt til cytoreductive kirurgi i DSRCT. Totalt sett data som støtter bruk av HIPEC i pasienter med DSRCT er begrenset og denne teknikken er ikke anbefalt for behandling av pasienter med DSRCT utenfor kliniske studier.,
Hele abdominopelvic (WAP) strålebehandling har også blitt foreslått som et tillegg til (komplett) kirurgi med sikte på å bedre lokal kontroll. Dette er basert på en rapport fra forskere ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center undersøke WAP hos pasienter med DSRCT. I denne studien ble pasienter fikk induksjon kjemoterapi med P6 regime for 7 sykluser., Følgende kjemoterapi og maksimal kirurgisk debulking, 21 pasienter mottatt eksterne bredde strålebehandling til hele magen og bekkenet til en dose på 30 Gy, pluss en stråling løft til gjenværende tumor nettsteder for pasienter med brutto gjenværende sykdom. WAP var forbundet med betydelige fordøyelsessystemet og haematological toksisitet (krever røde blodlegemer transfusjon og GCSF støtte i enkelte pasienter). Langsiktig toksisitet bestod av små tarmobstruksjon (7/21 pasienter) og ureteral stenose (2/21 pasienter)., Dessuten, de fleste av pasientene tilbakefall (16 av 21 76%) og til slutt døde av sykdommen, mens en pasient døde av akutt leukemi mens i fullstendig svar. Alle de 16 tilbakefall ble sett i stråling feltet. Totalt sett bare 2 pasienter (10%) var i live og sykdom-gratis ved siste oppfølging, data som vises ikke annerledes enn andre tilfelle serien i litteraturen.
Mer nylig, Pinnix et al. rapportert en serie av 8 pasienter behandlet med hele abdominopelvic Intensity-Modulated Strålebehandling (IMRT) etter neoadjuvant kjemoterapi og debulking kirurgi (og HIPEC for 7 pasienter) ., De konkluderer med at postoperativ IMRT er gjennomførbart og godt tolerert etter aggressive kirurgi med ingen karakteren 4 fordøyelsesenzymer symptomer, rød-celle transfusjoner i bare 2 pasienter og klasse 4 cytopenia i bare 1 pasient. Ingen andre cytopenia ble bemerket. Blant disse 8 pasienter, bare 1 ikke tilbakefall etter 20 måneders oppfølging. Basert på disse rapportene, WAP strålebehandling (WAP-RT) vises gjennomførbare i pasienter med DSRCT, men er forbundet med betydelig toksisitet og begrenset effekt. Igjen, uten å overleve signal i studier til dags dato, er det vanskelig å anbefale denne metoden utenfor en klinisk studie.,
Nylig, Subbiah et al. rapportert tilfelle av en ung pasient med nedsatt metastasering av DSRCT resistente mot kjemoterapi vellykket behandlet med Yttrium-mikrosfærer gitt av nedsatt arterien embolisering med tydelig metabolsk respons på PET-CT . Gitt funn av peritoneal sykdom hos de fleste pasienter, det virker terapi ved nedsatt lever-arterie infusjon vil ha en svært begrenset plass i behandling av DSRCT.
5., Konklusjon
til Tross for sin sjeldenhet, flere nye prosedyrer har blitt testet i DSRCT i dette særlig alvorlig svulst som berører barn, uten tegn på klinisk nytte. Kombinasjonen av Ewing-sarkom-basert polychemotherapy og debulking kirurgi representerer standarden på omsorg som i begynnelsen av 2012. Ikke overraskende, er de pasientene som har vellykket kirurgisk debulking og responsiv sykdom til kjemoterapi synes å ha det beste resultatet i forhold til grupper av pasienter som ikke oppnår både gunstige utfall., Virkningen av nye teknikker som HIPEC eller IMRT må være klart definert, ideelt sett i kontekst av prospektive randomiserte kliniske studier siden den retrospektive data til dags dato gir ingen følelse av en positiv overlevelse signal. Hele genom sekvensering av DSRCT er pågående for å identifisere mutasjoner, enkelt nukleotid polymorfismer eller kopier nummer endringer forbundet med disse svulstene å utforske patogenesen og åpne medisinsk terapeutiske muligheter.