Siden oppdagelsen av dopamin som en nevrotransmitter i slutten av 1950-tallet, schizofreni har vært forbundet med endringer i den dopaminerge system. Imidlertid, dopamin hypotesen om schizofreni kan ikke forklare alle de symptomene som er forbundet med denne lidelsen. Derfor er forskningen har også fokusert på den rollen andre nevrotransmitter-systemer, inkludert glutamat, g-aminobutyric acid, serotonin og acetylkolin (ACh) i schizofreni.
Nylig, schizofreni har vært knyttet til endringer i muskarine ACh-systemet.,1,2 Denne gjennomgangen fokuserer på muskarine hypotesen av schizofreni og de potensielle virkningene av ACh for behandling av schizofreni.
Acetylkolin som en nevrotransmitter
For nesten et århundre, ACh har blitt anerkjent som en nevrotransmitter både i sentralnervesystemet (CNS) og det perifere nervesystemet (PNS). ACh spiller en avgjørende rolle i et utvalg av sentralnervesystemet (CNS) og PNS funksjoner, inkludert sensorisk persepsjon, motorikk, kognitive behandling, minne, opphisselse, oppmerksomhet, søvn, nociception, motivasjon, belønning, humør, psykose, og neuroplasticity.,
ACh er syntetisert i nevroner fra acetyl-CoA og kolin i en reaksjon catalyzed av enzymet kolin acetyltransferase (Figur begrenset. Vennligst se print versjon for innhold). I synaptic kløft, ACh binder seg til presynaptic og postsynaptiske reseptorer og er inaktivert gjennom hydrolyse av enzymet cholinesterase. Kolin er fraktet tilbake til presynaptic nevron gjennom en bestemt kolin transporter og er resirkulert til syntese av ACh.
Kolinerge nevroner i hjernen
de Fleste kolinerg projeksjon nevroner ligger i basal forebrain og hjernestammen., Basal forebrain kolinerge nevroner (f.eks, nucleus basalis av Meynert) innervate hjernebarken og hippocampus. Hjernestammen kolinerge nevroner prosjekt for å mellomhjernen og hjernestammen, inkludert dopaminerge celler i substantia nigra og ventrale tegmental området. Kolinerg interneurons er i hovedsak plassert i striatum og nucleus accumbens.
Muskarine og nikotinsyre ACh reseptorer
muskarine og nikotinsyre-systemet er 2 forskjellige familier av ACh-systemet. Muskarine og nikotinsyre ACh forskjellige reseptorer i funksjon og struktur., Nicotinic ACh-reseptorer er ligand-gating ion-kanal reseptorer. Binding av ACh til nikotin reseptor fører til en aktivering av ion-kanal, noe som resulterer i en rask tilførsel av natrium ioner. I kontrast, muskarine ACh-reseptorer er G-protein-koblede reseptorer. Aktivering av muskarine reseptorer resulterer i en sakte – er, men potensielt mer vedvarende respons. Selv om nikotin-A-reseptorer også spille en rolle i pathophysiology og behandling av schizofreni, denne gjennomgangen vil fokusere på rollen av muskarine system i schizofreni.,
Muskarine ACh reseptorer
Muskarine ACh reseptorer hører til superfamily av G-protein-koblede reseptorer som enten aktivere eller hemme melding transduksjon systemer, og dermed har en effekt på den intracellulære andre sendebud, slik som cyclic adenosine monophosphate eller inositol trifosfat. Muskarine ACh-reseptorer kan bli funnet på kolinerge og noncholinergic celler i presynaptic og postsynaptiske steder. Det er 5 kjente muskarine ACh-reseptorer (M1 gjennom M5)., Alle 5 undertyper av muskarine ACh reseptor er til stede i den menneskelige CNS, om enn i regionalt varierende konsentrasjoner. M1, M2 og M4 er den dominerende muskarine ACh reseptor undergrupper i CNS. Dyrestudier-genmodifiserte dyr studier, i særdeleshet-har bidratt til å klargjøre den fysiologiske rollen til de forskjellige muskarine reseptor undertyper.3The muskarine hypotesen av schizofreni
muskarine hypotesen av schizofreni postulerer at muskarine ACh-systemet spiller en avgjørende rolle i patologi og behandling av schizofreni., Data fra kliniske, postmortem, bildediagnostiske, og preklinisk og klinisk farmakologi studier støtter denne hypotesen.
Postmortem og bildediagnostiske undersøkelser Postmortem studier har vist at et redusert antall M1 og M4 muskarine ACh-reseptorer på personer med schizofreni i flere viktige områder, blant annet caudate og putamen, hippocampus, anterior og posterior cingulate cortex, og prefrontal cortex. (For mer informasjon, se arbeide med Raedler og kolleger.1) Tilsvarende endringer ble ikke funnet i mennesker med bipolar lidelse eller alvorlig depresjon.,4 nivåer, M2 og M4 muskarine ACh reseptorer var uendret i schizofreni. Disse funnene støttes av en single-foton emisjon CT (SPECT) studie som fant en signifikant reduksjon i vivo i tilgjengeligheten av muskarine reseptorer i cortex og basal knuter i pasienter med schizofreni sammenlignet med friske kontroller.5Pharmacological studier av muskarine system
Ulike farmakologiske tilnærminger (f.eks, økning av intrasynaptic ACh konsentrasjon; agonistisk og antagonistiske effekter på muskarine reseptorer) og kan brukes til å målrette muskarine system., Noen av disse metodene har blitt brukt til å schizofreni og representerer lovende roman mål for sin farmakologisk behandling.
kolinesterasehemmere
kolinesterasehemmere (donepezil, galantamin, og rivastigmine) øke intrasynaptic konsentrasjon av ACh gjennom hemming av enzymet acetylkolinesterase. Disse hemmere brukes til å forbedre kognitiv funksjon i demens.
En serie av studier i schizofreni ikke klarte å vise overbevisende bedring i kognitiv funksjon etter tilsetning av kolinesterasehemmere å antipsykotiske medisiner.,1,6 Mer nylig, en studie av cotreatment med donepezil i 250 pasienter med schizofreni viste ingen nytte for donepezil over placebo.7
Galantamine er forskjellig fra andre kolinesterasehemmere. I tillegg til å være en kolinesterasehemmer, galantamine er en allosteric modulator på nikotinreseptorene. Dette kombinert mekanismen for handling kan være mer gunstig i schizofreni, og først legge-på studier av galantamine har vist betydelig forbedring i noen aspekter av kognitiv funksjon.,8Muscarinic antagonister
For flere tiår, antikolinergika som benztropine, biperiden, og trihexyphenidyl har vært gunstig for prophylaxis og behandling av antipsychotic-induced motor ugunstig virkninger. På samme tid, antikolinergika har blitt funnet å forårsake kognitiv dysfunksjon hos friske kontroller, samt hos pasienter med schizofreni.9,10 Antikolinergika har vært forbundet med en forverring av positive symptomer og en forbedring i negative symptomer på schizofreni.,11 Pasienter med schizofreni rapport aktivere virkninger av antikolinergika, som noen ganger resulterer i misbruk av disse medikamentene.12 på Grunn av disse effektene, så vel som potensielle negative effekter (f.eks, urinretensjon, tørr munn, forstoppelse), bruk av antikolinergika har nylig blitt sett på med et mer kritisk blikk. Fordi muskarine reseptor antagonist skopolamin nylig ble forbundet med robust antidepressant effekter spekter av tiltak av antikolinergika må kanskje revurderes.,13Antimuscarinic virkningene av antipsykotika
Flere antipsykotika har antimuscarinic egenskaper in vitro og kan føre til antimuscarinic ugunstig virkninger (f.eks, tørr munn, urin nøling, forstoppelse) in vivo. Se på atypical antipsychotics, i vitrostudies viser at klozapin og olanzapin har sterk bindende affinitet for muskarine ACh-reseptorer, mens quetiapine viser en moderat sterk bindende affinitet.14,15
SPECT-kameraer kan brukes til å vurdere i vivobinding egenskaper av antipsykotiske medisiner for å muskarine reseptorer., Behandling med klozapin og olanzapin resulterer i en betydelig redusert tilgjengelighet av muskarine reseptorer.16,17 I en direkte sammenligning, reduksjon av muskarine reseptor tilgjengelighet ble vist å være betydelig sterkere etter behandling med klozapin enn med olanzapin.18
antikolinerge egenskaper av atypiske antipsykotika kan bidra til redusert pris av behandling-indusert motor ugunstig virkninger. Men nyere studier har vist at muskarine reseptorer, særlig M3 muskarine reseptorer, spille en viktig rolle i blodsukker regulering.,19 Derfor, den bindende profil av antipsykotika til muskarine reseptorer kan bidra til deres risiko for å fremkalle diabetes mellitus.20Muscarinic agonister
Muskarine agonister kan være en gunstig ny behandling tilnærming i schizofreni. Betel nut tygge er en utbredt praksis i enkelte Asiatiske og Stillehavsregionen kulturer. I schizofreni, betel nut tygge har vært assosiert med færre positive og negative symptomer.21 Disse funnene er av spesiell interesse i denne sammenheng, som noen psykoaktive komponenter i betel nut, spesielt arecoline, er muskarine-agonister.,
Xanomeline, et syntetisk arecoline derivater, er en M1/M4 muskarine ACh reseptor agonist. Xanomeline ble i utgangspunktet vurdert som en terapeutisk agent for Alzheimers sykdom. Det viste doseavhengig effekt mot psykotiske symptomer (f.eks, agitasjon, vrangforestillinger, hallusinasjoner) i Alzheimers sykdom.22 I en liten pilotstudie av schizofreni, monoterapi med xanomeline resultert i en bedring i positive symptomer, så vel som i kognitiv funksjon.,23 I dyrestudier, xanomeline og andre muskarine midler (f.eks, BuTAC, PTAC) viste antipsychotic-lignende egenskaper uten noen tilhørighet til dopamin-reseptorer.
Flere M1 muskarine agonister ble utviklet for potensielle behandling av pasienter med demens. Alvameline, milameline, sabcomeline, SDZ 210-086, og xanomeline alle ble avviklet for mangel på effektivitet, eller på grunn av deres ugunstig effekt-profiler.3 Noen av disse midlene manglet sant spesifisitet for M1-reseptor subtype, som resulterte i at begrensninger i dosering., Med unntak av xanomeline, ingen M1 muskarine agonist har vært vurdert i schizofreni. Flere roman M1 muskarine agonister er for tiden under utvikling, som skal overvinne svakhetene til disse eldre agenter.24 I tillegg, M4 muskarine agonister er i de tidlige stadier av utvikling, for bruk i schizofreni.
N-desmethylclozapine som den første delvis M1 muskarine agonist
Clozapine er fortsatt den antipsykotiske av valget i pasienter med behandling-ildfaste schizofreni. Nyere studier har bekreftet overlegenhet av clozapine for denne pasient gruppen.,25,26 mekanismen av clozapine er fortsatt dårlig forstått. Klozapin har sterk i vivoeffects på muskarine reseptorer.16 Mens det er tradisjonelt forbundet med muskarine antagonisme, noen av sine ugunstig virkninger (f.eks, hypersalivation) faktisk bedre under behandling med antikolinergika, noe som tyder på mulig muskarine agonist effekter.
på Grunn av sin unike farmakologiske egenskaper, N-desmethylclozapine (norclozapine; NDMC), den viktigste aktive metabolitt av clozapine, har vært fokus for oppmerksomheten., I tillegg til å være en partiell agonist på dopamin D2 og D3-reseptorer, NDMC er også en partiell agonist på M1 muskarine reseptorer.27 NDMC (ACP-104) er for tiden inne i en fase 2-studie hos pasienter med schizofreni. Resultatene av denne studien vil bidra ytterligere til å vurdere nytten av M1 muskarine agonister i schizofreni.,
Oppsummering
muskarine hypotesen av schizofreni postulerer en endring av muskarine kolinerge systemet som en del av den underliggende pathophysiology av denne lidelsen, og er støttet av data fra neuropathology, avbildning av hjernen, preklinisk og klinisk farmakologi, og kliniske studier. Den muskarine hypotese bør bli sett på som et tillegg til eksisterende teorier om schizofreni, og tilbyr en potensiell ny tilnærming for den farmakologiske behandlingen av schizofreni.
Alle tilgjengelige antipsykotika fokus på dopaminerge system., Samspillet mellom muskarine og dopaminerge systemer er komplekse og forekommer på ulike nivåer i hjernen. Det er fortsatt uklart om gunstige virkninger av muskarine agonister i schizofreni er først og fremst forårsaket av direkte muskarine virkninger eller er sekundære til en regulerende effekt på dopaminerge system. Disse 2 mekanismene er ikke gjensidig utelukkende og kan kombinere for ekstra effekt.
Noen tilgjengelig for øyeblikket farmakologisk påvirke muskarine kolinerge system. Flere eldre og nyere antipsykotika samhandle med muskarine reseptorer in vitro og in vivo., Mens muskarine motsetningen kan bidra til å redusere risikoen for behandling eksisterende motor ugunstig virkninger, muskarine antagonisme bærer også potensialet for forverring av kognitiv funksjon. Effekten av tilleggsbehandling bruk av kolinesterasehemmere på kognitiv funksjon i schizofreni har vært beskjeden i beste fall.
Positive og negative symptomer og kognitive symptomer er potensielle mål symptomer for muskarine agonister i schizofreni. Ulike muskarine agonister ble først og fremst utviklet for behandling av demens., Disse midlene ble forlatt på grunn av problemer med dosering og toleranse. Nye muskarine agonister er under utvikling med potensial for bedre spesifisitet og toleranse. For behandling av schizofreni, M1 muskarine agonister virker mest lovende nye tilnærming.
Eksperimentelle data og første kliniske data tyder på at M1 muskarine agonister er effektiv mot psykotiske og kognitive symptomer. Men det er begrensede kliniske data. NDMC, den aktive metabolitten av klozapin, er en delvis M1 muskarine agonist., Resultatene av første kliniske forsøk med NDMC vil kaste ytterligere lys over effekten av M1 muskarine agonister i schizofreni.
muskarine kolinerge system er et lovende nytt mål for medikamentell behandling av schizofreni. Men, store studier med nyutviklet agenter er nødvendig for å fastslå den kliniske nytten av denne tilnærmingen. Tabellene 1 og 2 presenterer korte sammendrag av muskarine behandlingsstrategier for schizofreni og virkninger av psykotrope medikamenter på muskarine reseptorer, henholdsvis.,d>