Anaplastic Stor-Celle Lymfom
Anaplastic stor-celle lymfom er en lymfom av modne (perifer) T-celler, preget av sterke uttrykk av CD30 (Ki-1)113 og morphologically av tilstedeværelsen av store, «kjennetegn» celler.113 Disse lymfomer kan presentere som systemisk sykdom eller som primær kutan neoplasmer., Et delsett av systemisk lymfomer uttrykker anaplastic lymfom kinase (ALK) protein som et resultat av ALK-genet rearrangements og har blitt utpekt av de siste SOM classification54,56 som ALCL, ALK positive. Disse utgjør den vanligste undertype av ALCL oppstått i barn. Bare sjeldne tilfeller av primær kutan ALK + ALCL har blitt rapportert hos både barn og voksne pasienter.114,115 Tilfeller av ALK-negative primære kutan lymfom har også blitt rapportert hos barn.,116
Anaplastic stor-celle lymfom ble først beskrevet som en lymfom består av store anaplastic celler med pleomorphic kjerner (derav betegnelsen), og sinusformet lymfeknute engasjement, som uttrykte CD30 (Ki-1).113,117 Dette histologic undertype av ALCL er nå utpekt som den vanligste (klassisk) subtype. Tilgjengeligheten av en immunohistochemical analysen for ALK uttrykk har tillatt godkjenning av lymfomer med svært heterogene morfologi som ALCL., Følgelig begrepet ALK lymfom eller ALKoma ble foreslått for denne kategorien av svulster for å bedre imøtekomme morphologic varianter som mangler åpenbart anaplastic morfologi.118 ALCL innebærer vanligvis lymfeknute bihulene og interfollicular området, med delsum effacement av lymfeknute arkitektur., Uavhengig av deres morphologic subtype, ALK-positive ALCLs består av en blanding av i variable andelen av store anaplastic «kjennetegn» celler med nyre – eller hestesko-formet kjerner og små atypisk lymfoide celler med uregelmessig kjernefysiske skisserer, samt inflammatoriske celler som kan inkludere histiocytes og plasma celler. I den felles (klassisk) type, kjennetegnet celler som dominerer, noen ganger danner sammenhengende klynger og ark, men i den lille cellen, disse cellene er sparsomme, og neoplastiske infiltrere består hovedsakelig av små lymfoide celler.,119 I lymphohistiocytic type, de neoplastiske cellene kan være vanskelig å identifisere i en frodig polymorphous inflammatorisk bakgrunn som inkluderer histiocytes og plasma celler; er vanligvis dårlig i neutrofiler og eosinofiler, og viser noen ganger forbundet fibroblastic spredning, vaskulær spredning, og fibrose.120 av og til, fibrotic komponent kan formidle en delvis nodularity til svulsten. Innenfor dette infiltrere, immunohistochemical farging for CD30 eller ALK vil merke stor tumor celler som vanligvis samlet rundt blodkar., I bare type, kjennetegnet celler kan være vanskelig å finne, med tumor bestående hovedsakelig av en monoton, svært mitotic befolkningen i stor immunoblastic celler. Denne siste varianten kan være forbundet med en «stjernehimmel-sky» utseende på grunn av hyppige tingible-kroppen makrofager. Sjelden, ALCL kan manifestere seg med fremtredende (leukemic) perifert blod engasjement (ved diagnose eller ved tilbakefall).,121-125 I slike tilfeller, lymfom celler sett på perifert blod, sverte inkluderer en blanding i variable andelen av små lymfoide celler merket med kjernefysiske membran uregelmessighet («cerebriform») og store immunoblastic celler med tett basophilic og av og til vacuolated cytoplasma og grovt klumpet seg kjernefysiske chromatin. I de fleste tilfeller er det en overvekt av små celler, veldig lik den mobile sammensetningen av den lille cellen variant., Spesielt i slike tilfeller er det en betydelig andel av perifert blod leukocytosis består vanligvis av granulocytter som kan vise fremtredende venstre shift og giftig endringer. Disse funn, kombinert med det kliniske bildet av feber, sykdomsfølelse, og åndenød, kan distrahere fra den atypiske lymfoide befolkningen til stede. I sarcomatoid type,126 kreftceller er sparsomme og til stede i en edematous stroma som inneholder atypisk proliferating fibroblaster., I disse tilfellene, tumor celler kan ha den klassiske morfologi eller en spindel celle utseende og kan klynge rundt blodkar. Sjeldne histologic undergrupper av ALCL inkluderer gigantiske celle rike,117 signetring celle,127 nøytrofile-rik,128-130 og eosinophil rike.131 De tre siste har bare vært rapportert i ALK-negative ALCL.
På immunohistochemical farging, ALCL celler er karakteristisk positivt for CD30 og ALK (i ALK-positive tilfeller) og vanligvis positivt for CD45 (leukocyte felles antigen)., I den lille cellen variant (inkludert skjemaer med leukemic presentasjon), de små cellene kan være CD30 negative og vanligvis viser en mye lavere nivået av uttrykk av ALK enn de store «kjennetegn celler» også manifestere seg i samme svulster. De fleste av ALK-positive ALCLs er også epithelial membran antigen (EMA) positiv (og cytokeratin negative).132 Mange svulster express CD43., Selv om de fleste av disse svulstene er av T avstamning når undersøkes på molekylært nivå, mange av dem ikke klarer å uttrykke flere pan T-celle-antigener som kan påvises ved immunohistochemistry, derav den tilsynelatende «null-celle fenotypen.»Mer enn 50% av disse lymfomer ikke klarer å uttrykke CD3, CD5, CD7, og CD45RO.133 De fleste av ALCL vil express CD2 og CD4, men de er bare unntaksvis CD8-positive. Også, uavhengig av CD4/CD8 uttrykk status, tumor celler er svært ofte positivt for cytotoksiske T-celle-antigener (f.eks., TIA-1, perforin, granzyme B)., Sjeldne ALCLs også uttrykke CD56, som har vært foreslått som en faktor av dårlig prognose. Flowcytometrisk analyse viser vanligvis en lignende immunophenotype. I tillegg, 40% og 50% av de analyserte sakene har blitt funnet å uttrykke antigener som vanligvis er assosiert med myelogen differensiering, for eksempel CD11b, CD13, CD15, og CD33.134-136
Alle ALK-positive ALCLs viser avvikende uttrykk for ALK, en membran-bundet reseptor tyrosin kinase som ikke er uttrykt av noen normal lymfoide elementer. Over normalt vev, ALK uttrykk kan bare bli funnet i hjernen i spredt nevroner.,137 Den avvikende ALK uttrykk sett i ALCL er resultatet av ulike kromosomale translocations at juxtapose den ALK locus (kromosom 2p23) til andre partner gener, som i sin tur føre til aktivering og bestemme subcellular lokalisering av ALK (som sett av immunohistochemistry). Den vanligste translocation manifestere seg i opp til 75% av ALCL er t(2;5)(p23;sp35).138-142 resultatet av denne translocation er en fusjon av protein (p80) som inkluderer den delen av ALK protein med tilhørende tyrosin kinase aktivitet og oligomerization domenet av nucleophosmin (NPM) er kodet i 5q35.,137,143,144 Normal NPM molekyler dimerize og transport mellom cytoplasma og i cellekjernen (nucleolus). Dette er hvorfor, i de fleste ALCL tilfeller som inneholder NPM-ALK fusion, ALK uttrykk kan bli oppdaget immunohistochemically i kjernen og cytoplasma. Flere andre translocations har blitt beskrevet i ALK-positive ALCL (frekvens, 2%-5%)., De inkluderer t(1;2)(21;p23) (fusjon partner tropomyosin 3 genet ),141,145 t(2;3)(p23;21) (fusjon partner tropomyosin reseptor kinase-smeltet-genet ), t(2;22)(p23;q11) (fusjon partner clathrin tung-chain-genet ),146 og inv(2)(p23;sp35) (fusjon partner Pur H-genet ).147 I alle disse tilfellene, fusion partnere for ALK er proteiner som dimerize (aspektet som synes å være avgjørende for å aktivere kinase funksjon av ALK), men vanligvis lokalisere til cytoplasma. Derfor i ALCL som inneholder disse translocations, ALK uttrykk kan oppdages bare i cytoplasma., Tilstedeværelsen av NPM-ALK kan utforskes for diagnostiske formål ved bruk av PCR, revers transkriptase polymerase chain reaction (RT-PCR), eller fluorescens in situ hybridisering (FISH). Avvikende ALK uttrykk ser ut til å spille en viktig rolle i tumorigenesis i ALCL.148,149 ALK-hemmere er for tiden blir studert som mulige terapeutiske agenter for denne type lymfom.
Tallrike studier har avdekket signaliserer veier som er viktig i biologi av ALK-positive ALCL, spesielt i svulster som havn NPM-ALK fusion produktet., Disse veier ser ut til å være viktig i NPM-ALK–indusert tumorigenesis og er attraktive terapeutiske mål. De inkluderer Janus kinase/signal svinger og aktivator av transkripsjon (JAK/STAT) (spesielt JAK3 og STAT3 familiemedlemmer) og PI3Kinase/Akt trasé. Hemming av disse kildene har blitt vist å indusere apoptosis og hemme tumor celle vekst i studier utført på celle lymfom linjer. Hemming av Src-kinase pp60src og farmakologiske blokade av Hsp90 har likeledes blitt vist å indusere lymfom cell apoptosis in vitro.150