Microglia
Microglia repräsentiert die endogene Abwehr und das Immunsystem des Gehirns, die für den ZNS-Schutz gegen verschiedene Arten von pathogenen Faktoren verantwortlich sind. Mikrogliazellen stammen von Vorläufern, die aus der Peripherie migriert sind und mesodermalen/ mesenchymalen Ursprungs sind. Während der postnatalen Entwicklung wandern sie häufig bis zum postnatalen Tag 10 bei Nagetieren in das Gehirn ein., Nach dem Eindringen in das ZNS verbreiten sich mikrogliale Vorläufer relativ homogen im gesamten Nervengewebe und erhalten einen spezifischen Phänotyp, der sie deutlich von ihren Vorläufern, den Blut abgeleiteten Monozyten, unterscheidet.
Die ruhenden Mikroglia sind die sich am schnellsten bewegenden Zellen im Gehirn
Unter physiologischen Bedingungen existieren Mikroglia im ZNS im verzweigten oder allgemein als „Ruhezustand“ bezeichneten Zustand. Die ruhende Mikrogliazelle zeichnet sich durch einen kleinen Zellkörper und viel ausgearbeitete dünne Prozesse aus, die mehrere Zweige senden und sich in alle Richtungen erstrecken., Ähnlich wie Astrozyten hat jede Mikrogliazelle ihr eigenes Territorium, etwa 15-30 µm breit; Es gibt sehr wenig Überschneidungen zwischen benachbarten Gebieten. Die Prozesse der ruhenden Mikrogliazellen bewegen sich ständig durch ihr Territorium; Dies ist eine relativ schnelle Bewegung mit einer Geschwindigkeit von etwa 1,5 µm / min und somit stellen mikrogliale Prozesse die sich am schnellsten bewegenden Strukturen im Gehirn dar. Gleichzeitig senden und ziehen mikrogliale Prozesse auch ständig kleine Vorsprünge aus, die um 2-3 µm/min wachsen und schrumpfen können. Die Mikroglia scheinen zufällig durch ihre Domänen zu scannen., Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass diese Prozesse an Stellen synaptischer Kontakte minutenlang ruhen. In Anbetracht der Geschwindigkeit dieser Bewegung kann das Gehirnparenchym alle paar Stunden vollständig durch mikrogliale Prozesse gescannt werden. Die Motilität der Prozesse wird nicht durch neuronales Brennen beeinflusst, ist aber empfindlich gegenüber Aktivatoren (ATP und seinen Analoga) und Inhibitoren von Purinozeptoren., Fokaler neuronaler Schaden induziert eine schnelle und konzertierte Bewegung vieler mikroglialer Prozesse in Richtung der Läsionsstelle, und innerhalb von weniger als einer Stunde kann dieser vollständig von diesen Prozessen umgeben sein. Diese verletzungsinduzierte Motilität wird zumindest teilweise auch durch die Aktivierung von Purinozeptoren bestimmt; es ist auch empfindlich gegenüber der Hemmung von Spaltübergängen, die in Astrozyten vorhanden sind, aber nicht in Mikroglia; Die Hemmung von Spaltübergängen beeinflusst auch die physiologische Motilität von astroglialen Prozessen., Daher scheint es, dass Astrozyten der Mikroglia signalisieren, indem sie ATP (und möglicherweise einige andere Moleküle) durch Connexin-Hemichannels freisetzen. Alles in allem wirken mikrogliale Prozesse wie ein sehr ausgeklügeltes und schnelles Scan-System. Dieses System kann aufgrund von Rezeptoren, die sich im Mikrogliazellplasmalemma befinden, Verletzungen sofort erkennen und den Prozess der aktiven Reaktion einleiten, der schließlich die ausgewachsene Mikrogliazellaktivierung auslöst.,
Aktivierung von Mikroglia
Wenn eine Gehirnverletzung von Mikrogliazellen entdeckt wird, starten sie ein spezifisches Programm, das zur allmählichen Umwandlung von ruhenden, verzweigten Mikroglia in eine ameboide Form führt; Dieser Prozess wird allgemein als „Mikrogliaaktivierung“ bezeichnet und durchläuft mehrere Schritte. Während der ersten Phase der Mikrogliaaktivierung ziehen Mikroglia ihre Prozesse zurück, die immer dicker werden, erhöhen die Größe ihrer Zellkörper, verändern die Expression verschiedener Enzyme und Rezeptoren und beginnen, Immunantwortmoleküle zu produzieren., Einige Mikrogliazellen kehren in einen proliferativen Modus zurück, und Mikrogliazellen um die Läsionsstelle beginnen sich zu vermehren. Mikrogliazellen werden beweglich und sammeln sich mit amöboidartigen Bewegungen um Orte der Beleidigung. Wenn der Schaden anhält und ZNS-Zellen zu sterben beginnen, erfahren Mikrogliazellen eine weitere Transformation und werden zu Phagozyten. Dies ist natürlich eine ziemlich skizzenhafte Darstellung der komplexen und hoch koordinierten Veränderungen, die in Mikrogliazellen auftreten; Der Aktivierungsprozess verläuft allmählich und höchstwahrscheinlich existieren viele Unterzustände auf dem Weg von der Ruhe zur phagozytischen Mikroglia., Darüber hinaus können aktivierte Mikrogliazellen bei verschiedenen Arten von Pathologien und in verschiedenen Teilen des Gehirns ziemlich heterogene Eigenschaften aufweisen.
Die genaue Art des Ausgangssignals, das den Prozess der Mikrogliaaktivierung auslöst, ist nicht vollständig verstanden; Es kann entweder mit dem Entzug einiger Moleküle (das „Off-Signal“) verbunden sein, die während der normalen ZNS-Aktivität freigesetzt werden, oder mit dem Auftreten abnormaler Moleküle oder abnormaler Konzentrationen ansonsten physiologisch vorhandener Moleküle (On-Signal)., Beide Arten der Signalisierung können Mikroglia relevante Informationen über den Status des Gehirnparenchyms in ihrem territorialen Bereich liefern.
Die „Off-Signale“, die eine Verschlechterung der neuronalen Netze anzeigen können, sind noch nicht vollständig charakterisiert. Ein gutes Beispiel für diese Art der Kommunikation sind Neurotransmitter. Mikrogliazellen exprimieren eine Vielzahl der klassischen Neurotransmitter-Rezeptoren wie Rezeptoren für GABA, Glutamat, Dopamin, Noradreanlin., In den meisten Fällen wirkt die Aktivierung der Rezeptoren der Aktivierung von Mikrogliazellen in Bezug auf den Erwerb eines entzündungsfördernden Phänotyps entgegen. Man könnte spekulieren, dass eine Depression der neuronalen Aktivität benachbarte Mikroglia beeinflussen und sie in einen „alarmierten“ Zustand versetzen könnte. Tatsächlich ermöglichen diese „Off-Signale“ Mikroglia, Störungen zu spüren, auch wenn die Art des schädigenden Faktors nicht identifiziert werden kann.
Die ‚On-Signalling‘ wird durch eine breite Palette von Molekülen, entweder im Zusammenhang mit Zellschäden oder mit Fremdkörper eindringen in das Gehirn vermittelt., Insbesondere können beschädigte Neurone hohe Mengen an ATP, Zytokinen, Neuropeptiden und Wachstumsfaktoren freisetzen. Viele dieser Faktoren können durch Mikroglia wahrgenommen werden und die Aktivierung auslösen. Es könnte gut sein, dass verschiedene Moleküle verschiedene Teilprogramme dieser Routine aktivieren können, wodurch die Geschwindigkeit und der Grad der Mikrogliaaktivierung reguliert werden. Einige dieser Moleküle können sowohl “ Aus „-als auch “ Ein “ – Signale übertragen: Beispielsweise können niedrige ATP-Konzentrationen auf eine normale laufende synaptische Aktivität hinweisen, während hohe Konzentrationen auf Zellschäden hinweisen., Mikroglia sind auch in der Lage, Störungen im Hirnstoffwechsel zu erfassen: Beispielsweise kann die Akkumulation von Ammoniak, die auf schwerwiegende Stoffwechselversagen (z. B. während der Leberenzephalopathie) folgt, Mikrogliazellen entweder direkt oder über Zwischenprodukte wie NO oder ATP aktivieren.
Migration und Motilität
Mikrogliale Migration ist essentiell für viele pathophysiologische Prozesse, einschließlich Immunabwehr und Wundheilung., Mikrogliazellen zeigen zwei Arten von Bewegungsaktivität: In der verzweigten („ruhenden“) Form bewegen sie aktiv ihre Prozesse ohne Translokation des Zellkörpers, wie bereits oben beschrieben. In der amöboiden Form bewegen Mikrogliazellen nicht nur ihre Prozesse, sondern zusätzlich kann die gesamte Zelle durch das Hirngewebe wandern. Mikrogliale Migration tritt in der Entwicklung auf, wenn sich eindringende Monozyten durch das Gehirn ausbreiten., Eine andere Art der Migration wird durch eine pathologische Beleidigung ausgelöst, wenn verzweigte Mikroglia aktiviert wird, sich in die amöboide Form verwandelt und an die Verletzungsstelle wandert. Es gibt viele Kandidatenmoleküle, die als pathologische Signale dienen und Mikrogliamigration auslösen und als chemoattraktive Moleküle wirken können. Zu diesen Molekülen gehören ATP, Cannabinoide, Chemokine, Lysophosphatidsäure und Bradykinin. Die tatsächliche Bewegung von Mikrogliazellen beinhaltet eine Umverteilung von Salz und Wasser sowie verschiedenen Ionenkanälen und Transportern, die für diesen Prozess wichtig sind., Insbesondere K+ – Kanäle, Cl-Kanäle, Na+/H+ – Wärmetauscher, Cl -/HCO3-Wärmetauscher und Na+/HCO3-Cotransporter tragen zur mikroglialen Motilität und Migration bei.
Phagozytose
Mikrogliazellen sind die professionellen angeborenen Phagozyten des ZNS-Gewebes. Diese Funktion ist wichtig für das normale Gehirn, während der Gehirnentwicklung sowie in der Pathologie und Regeneration. In der ZNS-Entwicklung ist die mikrogliale Phagozytose maßgeblich an der Entfernung apoptotischer Zellen beteiligt und kann während der Entwicklung an der Synapsenentfernung und möglicherweise am Beschneiden von Synapsen im postnatalen Gehirn beteiligt sein., Mikrogliale Phagozytose ist eng an vielen neurologischen Erkrankungen beteiligt. Als Reaktion auf die Läsion sammeln sich Mikrogliazellen an der beschädigten Stelle an und entfernen Zellreste oder sogar Teile beschädigter Zellen. Durch Phagozytose können Mikrogliazellen auch verschiedene pathologische Faktoren akkumulieren, wie zum Beispiel Beta-Amyloid bei der Alzheimer-Krankheit oder Myelinfragmente bei demyelinisierenden Erkrankungen. Mehrere Faktoren, Rezeptoren und Signalkaskaden können die phagozytische Aktivität regulieren., Insbesondere die mikrogliale Phagozytose wird durch Purinozeptoren gesteuert; Die metabotropen P2Y6-Rezeptoren stimulieren, während ionotrope P2X7-Rezeptoren die phagozytotische Aktivität hemmen. Mikrogliale Phagozytose wird auch durch glialen abgeleiteten neurotrophen Faktor, durch ziliären neurotrophen Faktor, durch Mautrezeptoren, durch Prostanoidrezeptor usw. gesteuert.
Antigen-Präsentation
Mikrogliazellen sind die dominanten Antigen-präsentierenden Zellen im zentralen Nervensystem., Unter Ruhebedingungen ist die Expression des molekularen Komplexes zur Darstellung von Antigen, des Haupthistokompatibilitätskomplexes II (MHCII) und costimulierender Moleküle wie CD80, CD86 und CD40 unterhalb des Nachweises. Bei der Verletzung sind die Moleküle stark hochreguliert und die Expression dieses Komplexes ist für die Interaktion mit T-Lymphozyten unerlässlich. Diese Upregulation wurde in einer Reihe von Pathologien beschrieben und ist bei Multipler Sklerose gut untersucht. Mikrogliazellen phagozytieren Myelin, bauen es ab und präsentieren Peptide der Myelinproteine als Antigene., Durch die Freisetzung von Zytokinen wie CCl2 sind Mikrogliazellen wichtig für die Rekrutierung von Leukozyten in das ZNS. Mikroglia interagieren mit infiltrierenden T-Lymphozyten und vermitteln so die Immunantwort im Gehirn. Sie haben die Fähigkeit, die Proliferation von sowohl TH1 – als auch TH2-CD4-positiven T-Zellen zu stimulieren.
Adaptiert von: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia – Living Nerven Kleber, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597