Ciò che ogni medico deve sapere:
Introduzione
La malattia di Castleman (CD) è una rara malattia linfoproliferativa non clonale. Colpisce una singola regione linfonodale (unicentrica) o può interessare più aree linfonodali tra cui epatosplenomegalia (multicentrica).
Sebbene l’incidenza precisa di CD negli Stati Uniti d’America (USA) sia sconosciuta, solo poche centinaia di casi all’anno sono riportati.,
L’interleuchina 6 (IL6) svolge un ruolo importante nella fisiopatologia della malattia, nella sintomatologia e come potenziale bersaglio terapeutico.
I sintomi tipici della malattia di Castleman sono affaticamento, sudorazione notturna, febbre, perdita di appetito e peso e sono correlati con un alto livello sierico di IL6. Questi sintomi sono predominanti presentando caratteristiche così come i sintomi che influenzano la qualità della vita del paziente. La sintomatologia aggiuntiva può essere dovuta all’immunodeficienza del paziente e allo stato di HIV; altri sintomi sono spesso quelli associati a malattie autoimmuni., Questi includono anemia emolitica, trombocitopenia, anticorpi anti-fattore VIII, aplasia pura della serie rossa e miastenia grave.
Il CD unicentrico si presenta come massa mediastinica nel 60-75% dei casi, come massa cervicale nel 15-20% e in meno del 10% con masse addominali o di altro tipo. I sintomi sono solitamente correlati all’area di ingrossamento dei linfonodi che comprende, in un caso classico, una grande massa mediastinica con sintomi polmonari o linfoadenopatia cervicale palpabile., Un certo numero di casi sono stati riportati con siti non comuni di CD unicentrico inclusi cute, rinofaringe, polmoni e massa intra-addominale. La malattia di Unicentric Castleman è meno frequentemente associata a sintomi costituzionali correlati a IL6 descritti sopra.
La CD multicentrica si presenta con linfoadenopatia generalizzata e / o epatosplenomegalia osservata in oltre la metà dei pazienti ed è associata a sintomi sistemici come febbre, sudorazione notturna, affaticamento e perdita di peso., Tra il 20 e il 30% dei pazienti hanno varie forme di lesioni cutanee tra cui eruzioni cutanee non specifiche, emangiomati, lesioni simili al sarcoma di Kaposi, lesioni di tipo psoriasico e pemfigo. Una percentuale simile di pazienti presenta sintomi neurologici tra cui neuropatia periferica e in rari casi gravi avanzati, convulsioni e accidente cerebrovascolare. Alti livelli di fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) osservati in alcuni casi di CD possono causare stravaso di liquidi con sviluppo di edema, versamento pleurico e ascite.,
Una forma più aggressiva di CD osservata prevalentemente nei bambini o nei giovani adulti può essere associata a pemfigo e bronchiolite obliterante, portando a progressiva insufficienza respiratoria rapida e ad alta mortalità correlata alla malattia.
La malattia di Castleman e la sindrome di POEMS
CD è anche una delle caratteristiche della sindrome di POEMS che è associata a endocrinopatia, lesioni ossee sclerotiche, gammopatia monoclonale di significato indeterminato e neuropatia.
Esiste una significativa associazione di CD con HIV e immunosoppressione., CD in via di sviluppo in questa impostazione è spesso associato con l’infezione da virus dell’herpes umano 8 (HHV8).
Diagnosi
La valutazione patologica della biopsia linfonodale è essenziale per la diagnosi. Esistono due tipi di base: tipo vascolare ialino e variante plasmacitica, con casi occasionali con immagine mista. Nel tipo vascolare ialino del CD, la biopsia linfonodale mostra iperplasia angiofollicolare con cellule centrali germinali esaurite e con espansione concentrica delle zone del mantello con piccoli linfociti (aspetto della pelle di cipolla)., La patologia mostra vasi sanguigni ialinizzati e presenza di cellule dendritiche follicolari, ma mancanza di plasmacellule. L ‘ aumento dei vasi sanguigni è considerato correlato alla produzione di VEGF, che viene prodotto in presenza e da un aumento di IL6. Le cellule follicolari osservate nei CD vascolari ialini esprimono CD20 e CD5 ma non sono clonali.
La variante plasmacitica del CD mostra un aumento interfollicolare delle plasmacellule policlonali. L’architettura linfoide è relativamente conservata ma ci sono follicoli iperplastici., Il tipo misto di CD mostra caratteristiche che rappresentano sia il tipo vascolare ialino che il tipo plasmacitico.
Il novanta per cento del CD unicentrico è vascolare ialino; mentre l ‘ 80-90% del CD multicentrico è plasmacitico o di tipo misto.
Un numero molto piccolo di pazienti, di solito variante plasmacitica multicentrica, può evolvere in linfoma.
Sei sicuro che il tuo paziente abbia la malattia di Castleman? Cosa dovresti aspettarti di trovare?,
La diagnosi di malattia di Castleman dovrebbe essere prevista in pazienti con un ingrossamento localizzato dei linfonodi o una linfoadenopatia generalizzata con sintomi tipici correlati a IL6 tra cui febbre, sudorazione notturna, affaticamento e perdita di peso.
Ulteriori sintomi descritti sopra possono includere quelli dovuti alla massa localizzata o alla produzione di citochine (VEGF). L’esame fisico dimostrerà principalmente la presenza di linfoadenopatia localizzata o generalizzata., Inoltre, i pazienti possono presentare manifestazioni dermatologiche o neurologiche della malattia, o con segni e sintomi associati a disturbi autoimmuni e/o anemia, se presenti.
In generale, i segni e i sintomi associati alla CD non sono specifici e non sono sufficienti per stabilire la diagnosi. Non esiste una singola caratteristica di presentazione patognomonica e la biopsia del linfonodo e la conferma istologica rimangono l’unico test assoluto per la diagnosi. In un certo numero di situazioni, le indagini vengono eseguite per escludere altre condizioni, in particolare malattie maligne.,
Attenzione ad altre condizioni che possono imitare la malattia di Castleman:
La diagnosi differenziale di CD è ampia e include disturbi che si sovrappongono alla linfoadenopatia, nonché risultati patologici.
Tutte le possibili cause di linfoadenopatia localizzata o generalizzata dovrebbero essere considerate come possibili diagnosi differenziale di CD. Le prime e più importanti condizioni da escludere sono i disturbi maligni, in particolare il linfoma non-Hodgkin o di Hodgkin, in quanto queste malattie richiedono un intervento terapeutico diverso e specifico., Nessuno degli studi di laboratorio è in grado di differenziare le condizioni maligne da CD e la biopsia linfonodale con analisi istologica, immunoistochimica e molecolare appropriata è essenziale per la diagnosi. Altre condizioni nella diagnosi differenziale includono malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide e le malattie del tessuto connettivo. La loro diagnosi dipenderebbe anche dalla differenziazione clinica e da vari test sierologici.,
La valutazione patologica e la diagnosi differenziale includono soprattutto l’identificazione e la differenziazione della linfoadenopatia reattiva osservata in una serie di malattie. Ciò comprende ancora le malattie autoimmuni quali i disordini del tessuto connettivo e le malattie vascolari del collagene, l’HIV e l’altra linfoadenopatia riferita immunodeficienza come pure le eziologie dell’infezione.
Quali individui sono più a rischio di sviluppare la malattia di Castleman:
Nessuna caratteristica predisponente specifica o legame genetico è stato stabilito per CD. Non sono stati riportati anche casi familiari di CD., CD si verifica in età relativamente più giovane con più alta incidenza a metà degli anni trenta a quaranta. Viene considerata una certa associazione con la malattia autoimmune, essenzialmente basata su una maggiore espressione di IL6 in queste condizioni. Tuttavia, la relazione di causa ed effetto tra malattia autoimmune e CD non è chiara. È possibile che vari processi autoimmuni possano portare a una maggiore produzione di IL6, con eventuale sviluppo e/o manifestazione di CD. D’altra parte, IL6 prodotto da CD può anche indurre reazioni autoimmuni.
I pazienti con HIV sono ad aumentato rischio di sviluppare CD., Il CD correlato all’HIV è associato all’infezione da HHV8, che è considerata una condizione predisponente per il CD.
I pazienti con sindrome di POEMS possono avere associato CD in un piccolo numero di casi. Non è chiaro se il CD sia o meno parte e / o un effetto della sindrome di POEMS in cui si osservano livelli più elevati di citochine. Tuttavia, gli individui con sindrome di POESIE e linfoadenopatia devono essere valutati per la possibilità di CD.
Quali studi di laboratorio dovresti ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovresti interpretare i risultati?,
La diagnosi di CD si basa su indagini di laboratorio e sulla valutazione patologica della biopsia linfonodale.
I test di laboratorio necessari per la diagnosi, ma soprattutto il follow-up dei pazienti con CD, includono:
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Conta ematica completa
– Soprattutto per rilevare anemia e / o trombocitosi.
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Pannello di chimica
– Per rilevare ipoalbuminemia o ipergammaglobulinemia.,
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Elettroforesi delle proteine sieriche e immunoglobuline quantitative
– Per escludere proteine monoclonali e confermare livelli elevati di immunoglobuline di uno o più tipi (IGG, IGA e / o IGM ).
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È richiesto il livello di citochina sierica di interleuchina-6 e VEGF è facoltativo
– IL6 è elevato nel CD plasmacitico, mentre è solo raramente elevato nel CD vascolare ialino.
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Marcatori di reazione di fase acuta
– CRP (proteina C-reattiva), fibrinogeno, ferritina e VES (velocità di sedimentazione degli eritrociti)., Tutti questi marcatori sono elevati nella maggior parte dei pazienti, specialmente quelli con IL6 elevato. L’assenza di elevazione di questi marcatori non esclude la CD, ma la sua associazione è frequente e fornisce una delle misure per valutare la risposta alla terapia. È importante sapere che questi marcatori di infiammazione possono essere elevati in una serie di altre condizioni, tra cui malattie autoimmuni, infiammazione e infezioni.,
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Studi di virologia, sierologia HIV e HHV8, con reazione a catena quantitativa della polimerasi (PCR)
– Studi di virologia, sierologia HIV e HHV8, con PCR quantitativa se indicato è necessario per stabilire l’associazione e anche la terapia diretta.
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Test immunologici
– Per valutare i marcatori delle malattie autoimmuni e dei disturbi del tessuto connettivo.
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Biopsia dei linfonodi
– Questo è il più importante dei test necessari per la diagnosi di CD., L’aspirazione con ago sottile del linfonodo non è adeguata e una biopsia del linfonodo è essenziale per confermare la diagnosi e identificare il sottotipo. Ematossilina ed eosina (H ed E) colorazione e l’esame istologico che mostra una qualsiasi delle caratteristiche sopra descritte per CD sono adeguati per la diagnosi, ma anche per escludere eventuali altri processi maligni e/o reattivi che potrebbero essere presenti. Analizzando la biopsia per clonalità da immunoglobuline catena pesante gene riarrangiamento è necessario per escludere qualsiasi processo di malattia clonale.,
Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili per fare o escludere la diagnosi della malattia di Castleman?
La scansione tomografica computerizzata (CT) del collo, del torace, dell’addome e del bacino è essenziale sia per diagnosticare il CD che per metterlo in scena tra malattia unicentrica e multicentrica. La TAC aiuterà anche a identificare la presenza di epatosplenomegalia.
Tomografia ad emissione di positroni-tomografia computerizzata (PET-CT) è anche utile come linfonodi da CD sono positivi con SUV basso (valore di assorbimento standard)., Aiuta a differenziare tra linfoma e altre neoplasie, dove i linfonodi hanno SUV molto più alti.
Se decidi che il paziente ha la malattia di Castleman, quali terapie dovresti iniziare immediatamente?
Considerazioni generali
La decisione terapeutica di trattare la CD dipende principalmente dal fatto che il paziente abbia una malattia unicentrica o multicentrica.
Nei pazienti con malattia localizzata, confermata con modalità di imaging, la resezione con rimozione totale della massa o dei linfonodi è la migliore opzione terapeutica., Se la massa non è resecabile a causa della sua posizione e/o delle dimensioni troppo grandi per la rimozione completa, viene adottato un approccio per ridurre le dimensioni del tumore con l’intervento prima di riconsiderare l’intervento chirurgico.
La resezione non è un trattamento di scelta per CD multicentrico, poiché la rimozione completa di tutte le masse non è possibile e è necessaria una terapia sistemica., L’obiettivo primario del trattamento del CD multicentrico è quello di fornire sollievo dei sintomi spesso debilitanti associati a questa forma di CD, ed è anche quello di ottenere una riduzione delle dimensioni dei linfonodi, per ottenere benefici clinici diretti. Un certo numero di terapie sistemiche sono state valutate tra cui combinazioni chemioterapiche, steroidi, alcuni dei nuovi agenti come talidomide e lenalidomide, e la terapia biologicamente basata targeting IL6.,
Opzioni di trattamento di prima linea
Le attuali opzioni di trattamento di prima linea includono l’uso di uno qualsiasi dei tre anticorpi: anti-IL6, o recettore anti-IL6, o anticorpo monoclonale anti-CD20.
L’anticorpo monoclonale anti-IL6 è stato valutato inizialmente in un singolo paziente con variante plasmacitica di CD con miglioramento significativo e rapido della sintomatologia e delle anomalie di laboratorio, incluso il miglioramento di anemia, albumina e marcatori di infiammazione come la PCR. Questo paziente alla fine ha subito una resezione chirurgica con remissione prolungata a lungo termine.,
Recentemente un anticorpo monoclonale chimerico che mira IL6 (siltuximab) è stato valutato in pazienti con CD per neutralizzare IL6 umano. Questo anticorpo ad alta affinità è stato valutato in 23 pazienti a dosi crescenti. Diciotto dei 23 pazienti hanno raggiunto un beneficio clinico con un miglioramento significativo della sintomatologia e la metà dei pazienti ha dimostrato miglioramenti radiologici oggettivi. In questo studio, tutti i pazienti che hanno ricevuto il livello di dose più alto hanno raggiunto un beneficio clinico, suggerendo una risposta dose-dipendente. In questo studio, le risposte cliniche hanno preceduto le risposte radiologiche osservate., Al livello di dose più alto, otto degli 11 pazienti hanno avuto una risposta obiettiva utilizzando criteri standard modificati dai criteri di Cheson.
Un MAB (anticorpi monoclonali) umanizzato contro il recettore IL6 tocilizumab (Actemra) è stato sviluppato e studiato per primo in Giappone in uno studio di fase II su 28 pazienti. Il trattamento è stato somministrato due volte alla settimana alla dose di 8 mg/kg per 16 settimane con un aggiustamento della dose, se necessario, in una fase di estensione. La maggior parte dei pazienti nella fase di estensione ha ricevuto il trattamento a 8 mg/kg ogni 2 o 4 settimane., Entro 16 settimane è stata osservata una rapida normalizzazione dei marcatori di infiammazione come fibrinogeno, CRP e ESR con miglioramento dell’albumina, dell’emoglobina e dell’indice di massa corporea.
Anche in questo studio è stata osservata una significativa riduzione della linfoadenopatia. Dei 28 pazienti arruolati, 27 (96%) hanno continuato a ricevere il trattamento per oltre 3 anni con miglioramenti clinici sostenuti; 11 dei 15 pazienti in terapia con steroidi al momento della diagnosi, sono stati anche in grado di eliminare gli steroidi o diminuire la dose dopo l’inizio della terapia con tocilizumab. Tocilizumab è approvato per la terapia del CD in Giappone.,
Sia tocilizumab che siltuximab sono ben tollerati con tossicità limitata come iperlipidemia e anomalie del colesterolo che richiedono un attento monitoraggio. In entrambi gli studi, vi è qualche evidenza che può essere necessario un trattamento prolungato, poiché alcuni dei pazienti che hanno interrotto la terapia hanno avuto una ricaduta. L’indagine per determinare il ruolo della terapia di mantenimento e / o la somministrazione meno frequente di questo agente è necessaria per stabilire il programma ideale per questi agenti.,
L’uso di entrambi gli anticorpi è più appropriato nel CD multicentrico, così come per il paziente occasionale con malattia unicentrica che non è operabile, a causa delle dimensioni e / o della posizione. L’efficacia e la necessità di avere un livello di IL6 rilevabile nel siero affinché l’anticorpo diretto IL6 sia efficace non sono attualmente stabilite. Quindi, sebbene sia utile utilizzare anticorpi monoclonali diretti a IL6 in quei pazienti in cui i livelli di IL6 sono elevati, in assenza di un elevato IL6, si potrebbero anche studiare terapie a base di anti-IL6.,
I livelli sierici di IL6 e IL6R solubile aumentano notevolmente dopo la terapia con tocilizumab. La presenza di tocilizumab libero suggerisce che il recettore IL6 solubile (sIL6R) è saturo di tocilizumab e la segnalazione IL6 è completamente inibita. Si ritiene che l’aumento di sIL6R possa essere dovuto a un’emivita prolungata di eliminazione mediante la formazione di un complesso immunitario tocilizumab/sIL6R. A causa di questo effetto sulla loro cinetica, il monitoraggio dei livelli di IL6 o sIL6R non è utile per valutare la risposta alla terapia. Tuttavia, misurare i marcatori di infiammazione come CRP è utile e raccomandato.,
Altri approcci terapeutici
Rituximab (anti-CD20 mAb) è stato utilizzato in un piccolo numero di pazienti, in singoli casi studio e in studi su un piccolo numero di pazienti. Viene utilizzato prevalentemente come agente singolo o in alcuni casi con steroidi o chemioterapia. L’uso di rituximab in questi studi ha suggerito un’efficacia significativa con riduzione delle dimensioni del tumore nella maggior parte dei casi.,
Poiché il CD vascolare ialino ha una predominanza di cellule che esprimono CD20, rituximab sembra essere efficace; tuttavia, nella variante plasmacitica del CD, l’efficacia di rituximab sembra essere limitata, a causa della popolazione predominante di plasmacellule mature che sono CD20 negative. Rituximab deve essere preso in considerazione nei pazienti con CD unicentrico che sono in preparazione per un intervento chirurgico.
L’uso di steroidi è stato ampiamente riportato di nuovo in un piccolo numero di pazienti e in particolare per gestire l’esacerbazione acuta della sintomatologia e / o delle dimensioni dei linfonodi., Gli steroidi ad alte dosi tendono a contrastare entrambi i marcatori di infiammazione, che è la principale patologia di guida nel CD e la sua sintomatologia. I suoi effetti immunosoppressivi forniscono il beneficio per quanto riguarda la dimensione del linfonodo. Un certo numero di casi che raggiungono la remissione significativa e, in alcuni casi, la remissione completa, sono stati segnalati con steroidi. Tuttavia, nella maggior parte dei casi le risposte sono state di breve durata e alla fine si sviluppa una tolleranza. Con i rischi associati di effetti collaterali con steroidi, il suo uso è ora limitato specificamente con la disponibilità di terapie basate su anticorpi.,
Uso della chemioterapia in CD
Sono state valutate anche diverse opzioni chemioterapiche. Questi includono l’uso di Cytoxan con regimi come CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone), CVAD (ciclofosfamide, vincristina, adriamicina, desametasone), VAD (vincristina, adriamicina, desametasone) o analoghi nucleosidici. Ancora una volta, la chemioterapia non è stata estremamente efficace in questo contesto per il controllo a lungo termine della malattia e dei pazienti con CD multicentrico invariabilmente recidiva dopo l’utilizzo di questi regimi., Con la disponibilità di una terapia basata su anticorpi, i regimi chemioterapici hanno avuto un uso più limitato, di solito nell’ambito della recidiva dopo gli interventi iniziali.
La radioterapia come possibile mezzo di controllo del CD unicentrico è stata valutata, in particolare nei casi in cui è necessaria una riduzione delle dimensioni del tumore per la resezione della massa principale.
I pazienti sieropositivi con CD multicentrico richiedono un intervento terapeutico leggermente diverso. Sono prevalentemente positivi all’HHV8 e sono guidati dall’espressione di geni inclusi i geni IL6 di origine virale., La terapia per questi pazienti è stata valutata utilizzando agenti antivirali specificamente aciclovir / ganciclovir. Valganciclovir è stato utilizzato come terapia di mantenimento per sopprimere la replicazione dell’HHV8 in pazienti con CD. Lo studio di agenti antivirali in pazienti HHV8 / HIV positivi è raccomandato come uno dei possibili interventi iniziali.
La terapia ottimale per l’HIV in pazienti con CD che utilizzano una terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) può anche fornire benefici con o senza rituximab.,
Studi di casi aneddotici hanno riportato l’efficacia di nuovi agenti utilizzati in pazienti con mieloma come talidomide, lenalidomide e bortezomib, in CD. Allo stesso modo, è stato riportato un singolo caso di utilizzo di terapia ad alte dosi e trapianto autologo con effetti benefici. Con la disponibilità di efficaci terapie basate su anticorpi, l’uso di tali modalità è riservato a casi molto estremi. L’uso di bortezomib e lenalidomide deve essere valutato in popolazioni di pazienti più ampie per determinarne l’efficacia e il ruolo nel trattamento della CD.,
Terapie più definitive?
Sebbene non ci siano terapie curative assolute per CD, nei pazienti con IL6 elevato, il primo agente di scelta sarà l’anticorpo anti-IL6 o anti-IL6R.
In pazienti con livelli normali di IL6 e con malattia vascolare ialina, rituximab è il primo agente di scelta.
Nella malattia localizzata, la terapia più definitiva sarà la rimozione chirurgica della massa.
Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?
Al momento non sono raccomandate terapie specifiche di supporto, preventive o accessorie per la CD.,
Cosa dovresti dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?
Il CD è un disturbo non maligno con una buona prognosi generale. I pazienti con CD unicentrico sono guariti dopo resezione chirurgica completa con recidiva in pazienti molto occasionali.
L’obiettivo principale della terapia è migliorare i sintomi e la qualità della vita. Le attuali terapie basate su anticorpi raggiungono questo obiettivo nella maggior parte dei pazienti.
I pazienti richiederebbero un follow-up almeno annuale con indagini di laboratorio e imaging per i primi 3-5 anni.
scenari”Cosa succede se”.,
Se i pazienti ricevono la terapia descritta per CD (chirurgia e/o terapie basate su anticorpi) e presentano una malattia sintomatica residua, è possibile applicare altri approcci meno comunemente utilizzati. Questo include l’uso di steroidi, chemioterapia, talidomide e lenalidomide così come Velcade. È stato anche riportato un uso raro della terapia ad alte dosi con trapianto autologo.
L’efficacia della terapia è giudicata in primo luogo dal sollievo dai sintomi, in secondo luogo da un cambiamento nei linfonodi ingrossati e infine da una normalizzazione dell’anomalia di laboratorio., Se il paziente non presenta una malattia misurabile, le anomalie di laboratorio possono essere utilizzate come metodo primario di valutazione per la valutazione della risposta.
Fisiopatologia
IL6 svolge un ruolo centrale nella fisiopatologia del CD attraverso il recettore IL6. Il sospetto originale di coinvolgimento di IL6 è stato fornito da topi transgenici IL6 che hanno sviluppato la sindrome simile a Castleman con plasmacitosi, splenomegalia e linfonodi ingrossati. IL6 è considerato prodotto dal linfonodo ingrossato nel CD, come confermato dal rapido calo del livello di IL6 dopo la rimozione chirurgica., Inoltre, l’intervento terapeutico diretto a IL6 fornisce benefici sintomatici e clinici.
La base fisiopatologica della frequente associazione di HHV8 sotto forma di CD associato all’infezione da HIV è la produzione di un omologo virale di IL6. IL6 è pensato per mediare alcuni degli effetti di segnalazione associati con IL6 umano in CD. IL6 virale può anche indurre la secrezione di VEGF, indurre reazioni pro-infiammatorie, così come indurre la proliferazione delle plasmacellule e manifestazioni autoimmuni della malattia.,
Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare la malattia di Castleman?
Oltre ai segni e sintomi tipici della CD, sintomi o segni dermatologici o neurologici, come descritto sopra, possono essere presenti in un terzo dei pazienti.
Quali altri studi di laboratorio supplementari possono essere ordinati?
Oltre agli studi di laboratorio sopra descritti, non è necessario eseguire ulteriori test.
Quali sono le prove?
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