„Alles, was glänzt, ist nicht Gold“ (Sprichwort)
Die Sicherheit neuer Medikamente war noch nie so gut etabliert, wie die Werbeaktionen der Pharmaunternehmen vermuten lassen. Angehörige der Gesundheitsberufe und Verbraucher sind sich dessen bewusster geworden, indem weit verbreitete Medikamente wie Rofecoxib vom Markt genommen werden. Jetzt stehen die Thiazolidindione, besser bekannt als „Glitazone“, im Verdacht, schwerwiegende, bisher ungeahnte Nebenwirkungen zu verursachen., Was kann angesichts dieser Bedenken über die Rolle von Thiazolidindionen bei der Third-Line-Therapie von schlecht kontrolliertem Typ-2-Diabetes gesagt werden?
Es gibt mehrere Gründe, warum bisher unbeschriebene Nebenwirkungen nach der Vermarktung eines Arzneimittels auftreten. Bevor ein neues Medikament zur Anwendung zugelassen wird, muss es einer strengen Reihe klinischer Studien unterzogen werden, aber die Gesamtzahl der Patienten, denen das Medikament verabreicht wurde, übersteigt selten 3000, bevor es vermarktet wird., Zwangsläufig können nachteilige Wirkungen, z. B. Lebertoxizität, die bei weniger als 1 von 1000 Personen auftreten, erst erkannt werden, wenn das Arzneimittel weiter verbreitet ist. Zweitens, wenn das Medikament eine Zunahme einer Volkskrankheit wie Myokardinfarkt induziert, wird der Effekt nur durch entsprechend gestaltete große Studien oder epidemiologische Studien nachgewiesen. Drittens überschreitet die Dauer früher klinischer Studien selten einige Wochen oder Monate, und die eingeschlossenen Patienten sind oft atypisch für die Bevölkerung, die das neue Medikament über viele Jahre einnehmen wird., Schließlich und zunehmend wirken viele neue Medikamente auf Zellrezeptoren, die neben den durch die medikamentöse Therapie angestrebten zahlreiche Funktionen haben. Das Ändern einer Funktion kann unbeabsichtigte Auswirkungen auf andere haben.
All diese Probleme gelten für die Glitazone, die durch Stimulierung des Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor-Gamma (PPARy) wirken. Diese Rezeptoren existieren in den meisten Körpergeweben, einschließlich Arterien, und vermitteln zahlreiche Grundfunktionen, die über ihre nützlichen Auswirkungen auf die Fettverteilung und die glykämische Kontrolle hinausgehen., Troglitazon, das erste vermarktete Glitazon, wurde wegen Todesfällen aufgrund von Leberversagen vom Markt genommen. Ein eng verwandtes Medikament, Muriglitazar, das sowohl Eierstock-als auch Alpha-Rezeptoren stimuliert, erhöhte unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse. Es wurde von seinem Hersteller nach Ablehnung durch die US Food and Drug Administration (FDA) zurückgezogen. Pioglitazon und Rosiglitazon, die beiden in Australien erhältlichen Pparyagonisten, verursachen keine schweren Leberschäden, induzieren jedoch Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz. Eine Studie ergab, dass über 40 Monate die Inzidenz von Herzinsuffizienz 8 betrug.,2% bei Patienten, die Thiazolidindione einnehmen, verglichen mit 5,3% in einer Kontrollgruppe.1Die Medikamente sind daher bei Patienten mit Herzinsuffizienz kontraindiziert (New York Heart Association Class III oder IV).
Jüngste Daten legen nahe, dass weitere Assoziationen zwischen Glitazonen, kardiovaskulären Ereignisen2, 3pioglitazon und Rosiglitazon mit einer Zunahme peripherer Frakturen bei postmenopausalen Frauen, insbesondere im Humerus, Händen und Füßen, in Verbindung gebracht wurden. Es gibt auch eine Studie, die darauf hindeutet, dass Rosiglitazon die Knochenbildung und-dichte reduzieren kann.,4
Eine Metaanalyse berichtete über einen signifikanten Anstieg des Myokardinfarktrisikos mit Rosiglitazon und einen Trend zu einem erhöhten Sterberisiko aufgrund kardiovaskulärer Ursachen. (Im Vergleich zu anderen Behandlungen betrug das Odds Ratio mit Rosiglitazon 1, 43 für Myokardinfarkt und 1, 64 für Tod durch kardiovaskuläre Ursachen2) Diese Ergebnisse wurden aus methodischen Gründen in Frage gestellt 5, aber es bestehen ausreichende Zweifel, um Vorsicht bei der Verschreibung des Arzneimittels für eine gefährdete Diabetikerpopulation zu rechtfertigen, bei der bereits ein hohes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen besteht.,6stromdaten deuten darauf hin, dass Pioglitazon kardiovaskuläre Ereignisse möglicherweise nicht erhöht, aber die Gründe für diesen Unterschied sind unbekannt.
Welche Auswirkungen haben diese Ergebnisse auf die Behandlung von Patienten mit schlecht kontrolliertem Typ-2-Diabetes? Erstens sollten alle Patienten auf Osteoporose – und Frakturrisiko untersucht und angemessen behandelt werden. Es wäre ratsam, bei niemandem, von dem bekannt ist, dass er eine Fraktur oder signifikante Osteoporose hat, kein Glitazon zu beginnen.,
In Australien nehmen Patienten, die zur Behandlung mit einem Glitazon in Betracht gezogen werden, bereits Metformin, einen Sulfonylharnstoff oder beides ein und haben eine schlechte glykämische Kontrolle mit oder ohne Symptome. Ziel der weiteren Senkung der Blutzuckerkonzentrationen ist es, die Inzidenz sowohl von makro – als auch von mikrovaskulären Erkrankungen zu reduzieren. Noch bessere Ergebnisse können erzielt werden, indem zusätzlich die Kontrolle des Blutdrucks verbessert wird.7Diese Ziele sollten bei allen Patienten eine hohe Priorität haben, aber sind die Glitazone der beste Weg, um sie zu erreichen?, Es wurde gezeigt, dass sie das Fortschreiten von Typ-2-Diabetes über vier Jahre verlangsamen8, aber dies ist nur eine Ersatzmaßnahme für langfristige Ergebnisse.
Die alternative Therapie bei diesen Patienten ist insulin. Dies ist so effektiv wie die Glitazone bei Ersatzmaßnahmen wie der glykämischen Kontrolle und wurde in Langzeitstudien verwendet, die eine Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse zeigen. Alle Patienten, die berechtigt sind, ein Glitazon zu beginnen, sollten daher die Wahl haben, Insulin einzunehmen. Die meisten haben Angst vor Injektionen und viele Ärzte finden den Gedanken, eine Insulintherapie zu beginnen, entmutigend., Nach meiner Erfahrung gibt die Mehrheit der Patienten zu, dass Insulin viel einfacher zu verwenden ist, als sie befürchtet hatten.
Bei Patienten, die bereits eines der Glitazone einnehmen, sollte die erste Maßnahme darin bestehen, zu überprüfen, wie erfolgreich es war. Da 25-30% der Patienten nach acht Wochen keine signifikante Verbesserung der glykämischen Kontrolle haben, sollten sie das Glitazon absetzen und mit dem Insulin beginnen., Patienten, die eine sehr gute Verbesserung der Blutzuckerkontrolle hatten und keine offene Herzkrankheit hatten, konnten auf dem Glitazon bleiben, aber über die Probleme informiert werden und ein striktes Management für andere Risikofaktoren haben. Die Patienten mit einem intermediären Ansprechen müssen die Vor-und Nachteile erörtern, sollten jedoch auf die bekannte Langzeitwirksamkeit von Insulin hingewiesen werden.
Diese sich entwickelnden Probleme mit Thiazolidindionen verstärken die Tatsache, dass Neues nicht immer besser ist. Wir haben nicht alle Antworten, so dass es notwendig sein wird, die Verschreibung zu ändern, wenn weitere Informationen verfügbar werden.