Cimetidin war der prototypische Histamin-H2-Rezeptor-Antagonist, aus dem später Medikamente entwickelt wurden. Cimetidin war der Höhepunkt eines Projekts bei Smith, Kline & Französisch (SK&F; jetzt GlaxoSmithKline) von James W. Black, C. Robin Ganellin, und andere entwickeln ein Histamin-rezeptor-antagonist, würde unterdrücken Magensäure-Sekretion.
1964 war bekannt, dass Histamin die Sekretion von Magensäure stimulierte und auch traditionelle Antihistaminika keinen Einfluss auf die Säureproduktion hatten., Aus diesen Tatsachen postulierten die SK&F Wissenschaftler die Existenz von zwei verschiedenen Arten von Histaminrezeptoren. Sie bezeichneten die, auf die die traditionellen Antihistaminika einwirkten, als H1 und die, auf die Histamin einwirkte, um die Sekretion von Magensäure als H2 zu stimulieren.
Das SK&F-Team verwendete einen klassischen Entwurfsprozess, der von der Struktur von Histamin ausging. Hunderte von modifizierten Verbindungen wurden synthetisiert, um ein Modell des damals unbekannten H2-Rezeptors zu entwickeln., Der erste Durchbruch war Na-Guanylhistamin, ein partieller H2-Rezeptor-Antagonist. Aus diesem Lead wurde das Rezeptormodell weiter verfeinert, was schließlich zur Entwicklung von Burimamid führte, einem spezifischen kompetitiven Antagonisten am H2-Rezeptor. Burimamid ist 100-mal stärker als Na-Guanylhistamin und beweist seine Wirksamkeit auf den H2-Rezeptor.
Die Wirksamkeit von Burimamid war für die orale Verabreichung noch zu gering., Und Bemühungen zur weiteren Verbesserung der Struktur, basierend auf der Strukturmodifikation im Magen aufgrund der Säuredissoziationskonstante der Verbindung, führten zur Entwicklung von Metiamid. Metiamid war ein wirksames Mittel; Es war jedoch mit inakzeptabler Nephrotoxizität und Agranulozytose verbunden. Es wurde vorgeschlagen, dass die Toxizität aus der Thiourea-Gruppe entstand und ähnliche Guanidin-Analoga bis zur Entdeckung von Cimetidin untersucht wurden, das der erste klinisch erfolgreiche H2-Antagonist werden würde.,
Ranitidin (gebräuchlicher Markenname Zantac) wurde von Glaxo (jetzt auch GlaxoSmithKline) entwickelt, um dem Erfolg von Smith, Kline &, mit Cimetidin zu entsprechen. Ranitidin war auch das Ergebnis eines rationalen Arzneimitteldesignprozesses, bei dem das damals ziemlich verfeinerte Modell des Histamin-H2-Rezeptors und der quantitativen Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (QSAR) verwendet wurde., Glaxo verfeinerte das Modell weiter, indem es den Imidazolring von Cimetidin durch einen Furanring durch einen stickstoffhaltigen Substituenten ersetzte und dabei Ranitidin entwickelte, von dem festgestellt wurde, dass es ein viel besseres Verträglichkeitsprofil (d. H. weniger Nebenwirkungen) hat Arzneimittelreaktionen), länger anhaltende Wirkung und zehnfache Aktivität von Cimetidin.
Ranitidin wurde 1981 eingeführt und war bis 1988 das meistverkaufte verschreibungspflichtige Medikament der Welt., Die H2-Rezeptor-Antagonisten wurden seitdem weitgehend durch die noch wirksameren Protonenpumpenhemmer (PPIs) ersetzt, wobei Omeprazol seit vielen Jahren das meistverkaufte Medikament ist.