Antigua war nicht die Spanier die erste Wahl für eine Hauptstadt. Diese Ehre geht an Iximché, der sich 1524 niederließ, um den Kaqchiquel im Auge zu behalten, mit dem sie einen unruhigen Waffenstillstand hatten. Die Dinge wurden unruhiger, als der Kaqchiquel rebellierte, so dass die Stadt 1527 in die heutige Ciudad Vieja an den Flanken von Volcán Agua verlegt wurde. Das hat auch nicht geklappt – die Stadt verschwand 1541 praktisch unter einem Erdrutsch. März 1543 La muy Noble y muy Leal Ciudad de Santiago de los Caballeros de Goathemala, die spanische Kolonialhauptstadt Guatemalas, gegründet., Der langatmige Titel zeugt von der Ehrfurcht der Gründer vor dem heiligen Jakobus (Santiago auf Spanisch), dem ihre frühen militärischen Siege zugeschrieben wurden.
Antigua war Spaniens Epizentrum der Macht in ganz Mittelamerika, und während des 17.und 18. Jahrhunderts wurde wenig Aufwand für die Architektur der Stadt gescheut, trotz der regelmäßigen ominösen Grollen aus dem Boden unten. Indigene Arbeit wurde marschiert, um Schulen, Krankenhäuser, Kirchen und Klöster zu errichten, ihre Größe konkurrierte nur durch die Häuser des oberen Klerus und der politisch verbundenen.,
Antigua hatte auf seinem Höhepunkt nicht weniger als 38 Kirchen sowie eine Universität, Druckmaschinen, eine Zeitung und eine lebendige kulturelle und politische Szene. Diese Gerüchte hörten jedoch nie auf, und ein Jahr lang wurde die Stadt bis zum verheerenden Erdbeben vom 29. Einige Jahre später wurde die Hauptstadt erneut verlegt, diesmal nach Guatemala-Stadt. Antigua wurde evakuiert und für Baumaterialien geplündert, und seinen Bewohnern wurde befohlen, umzuziehen und die Stadt systematisch abzubauen., Trotzdem wurde es nie vollständig aufgegeben. Angetrieben von einem Kaffeeboom Anfang des nächsten Jahrhunderts begann die Stadt, die damals als La Antigua Guatemala (altes Guatemala) bekannt war, wieder zu wachsen. Die laufende Renovierung angeschlagener Gebäude trug dazu bei, den kolonialen Charakter der Stadt trotz eines offiziellen Mangels an Interesse beizubehalten, aber Lobbyarbeit von Antiguas Bürgern führte zu Präsident Ubicos 1944-Erklärung der Stadt als nationales Denkmal, und die Restaurierung folgte ernsthaft., Ebenso wie ernsthafte Anstrengungen unternommen wurden, um die Stadt wieder in ihren früheren Glanz zu versetzen, kam es im Februar 1976 erneut zu einem schweren Beben, bei dem Tausende Tote zurückblieben und ein Großteil der Restaurierungsarbeiten rückgängig gemacht wurde.
Die Unesco-Ausweisung von Antigua als Weltkulturerbe im Jahr 1979 gab der Restaurierungskampagne neue Impulse. In diesem neuen Klima tauchten spanischsprachige Schulen auf, die Scharen ausländischer Studenten anzogen und zu einer echten kulturellen Renaissance führten., In den letzten Jahren hat sich Antigua zu einem enorm beliebten Hochzeitsziel für lateinamerikanische Paare entwickelt, was die Besucherzahlen erhöht.
Die derzeitige Bürgermeisterin von Antigua, Susana Asencio, die in 2015 gewählt wurde, hat hart daran gearbeitet, den Verkehr zu kontrollieren und die notorisch schlechten Abflüsse der Stadt zu bekämpfen – eine wichtige, wenn auch nicht glamouröse Maßnahme zur Verbesserung der Lebensqualität für die Einwohner von Antigua, da die wiederauflebende Stadt weiterhin ihren Tourismusboom erlebt.