Koska löytö dopamiinia välittäjäaineena 1950-luvun lopulla, skitsofrenia on liittynyt muutoksia dopaminergiseen järjestelmään. Skitsofrenian dopamiinihypoteesi ei kuitenkaan pysty selittämään kaikkia tähän häiriöön liittyviä oireita. Siksi tutkimuksissa on keskitytty myös muiden välittäjäaineiden, kuten glutamaatin, g-aminovoihapon, serotoniinin ja asetyylikoliinin (ACh) rooliin skitsofreniassa.
viime aikoina skitsofrenia on yhdistetty muskariinisen ACh-järjestelmän muutoksiin.,1,2 tässä tarkastelussa keskitytään skitsofrenian muskariinihypoteesiin ja ACh: n mahdollisiin vaikutuksiin skitsofrenian hoidossa.
Asetyylikoliini välittäjäaineena
lähes vuosisadan ajan ACh: n on todettu olevan välittäjäaine sekä keskushermostossa että ääreishermostossa (PNS). ACh on keskeinen rooli erilaisia KESKUSHERMOSTO-ja PNS-toimintoja, kuten tuntoherkkyyttä, motoriikka, kognitiiviset prosessit, muisti, kiihottumisen, huomiota, nukkua, nociception, motivaatio, palkinto, mieliala, psykoosi, ja neuroplasticity.,
ACh syntetisoidaan hermosoluissa asetyyli-CoA: sta ja koliinista koliiniasetyylitransferaasientsyymin katalysoimassa reaktiossa (Kuva rajoitettu. Katso sisällön tulostusversio). Synapsiraossa, ACh sitoutuu presynaptisen ja postsynaptisiin reseptoreihin ja on inaktivoitu läpi hydrolyysin entsyymin koliiniesteraasin. Koliini kulkeutuu takaisin presynaptiseen neuroniin tietyn koliininkuljettajaproteiinin kautta ja kierrätetään ACh: n synteesiin.
aivojen kolinergiset neuronit
suurin osa kolinergisistä projisointineuroneista sijaitsee tyviosassa ja aivorungossa., Basal forebrain cholinergiset neuronit (esim.meynertin Tuma basalis) innervoivat aivokuorta ja hippokampusta. Aivorungon kolinergiset neuronit projisoivat keskiaivoon ja aivorunkoon, mukaan lukien dopaminergiset solut substanda nigran ja ventral tegmental-alueella. Kolinergiset interneuronit sijaitsevat pääasiassa striatumissa ja nucleus accumbensissa.
Muskariiniset ja nikotiiniset ACh-reseptorit
muskariini-ja nikotiinijärjestelmä ovat 2 erillistä ACh-järjestelmän sukua. Muskariiniset ja nikotiiniset ACh-reseptorit eroavat toisistaan toiminnaltaan ja rakenteeltaan., Nikotiiniakkh-reseptorit ovat ligandigatoituja ionikanavareseptoreita. ACh: n sitoutuminen nikotiinireseptoriin johtaa ionikanavan aktivoitumiseen, mikä johtaa natriumionien nopeaan virtaukseen. Sen sijaan muskariiniset ACh-reseptorit ovat G-proteiineihin kytkettyjä reseptoreita. Muskariinireseptorien aktivoituminen johtaa hitaaseen, mutta mahdollisesti pitkäkestoisempaan vasteeseen. Vaikka nikotiinisilla ACh-reseptoreilla on myös rooli skitsofrenian patofysiologiassa ja hoidossa, tässä tarkastelussa keskitytään muskariinijärjestelmän rooliin skitsofreniassa.,
Muskariiniset ACh-reseptorit
Muskariiniset ACh-reseptorit kuuluvat G-proteiineihin sidottujen reseptorien superperheeseen, jotka joko aktivoivat tai estävät viestitransduktiojärjestelmiä, mikä vaikuttaa solunsisäisiin toisiin sanansaattajiin, kuten sykliseen adenosiinimonofosfaattiin tai inositolitrifosfaattiin. Muskariinisia ACh-reseptoreita on kolinergisissä ja ei-kolinergisissä soluissa presynaptisissa ja postsynaptisissa paikoissa. Tunnettuja muskariinisia ACh-reseptoreita (M1-M5) on 5., Ihmisen keskushermostossa on kaikki 5 muskariinisen ACh-reseptorin alatyyppiä, joskin alueellisesti vaihtelevina pitoisuuksina. M1, M2 ja M4 ovat keskushermoston vallitsevia muskariinisen ACh-reseptorin alatyyppejä. Eläinkokeet-erityisesti geenimuunnellut eläinkokeet-ovat auttaneet selventämään eri mus-kariinireseptorin alatyyppien fysiologista roolia.3 muskariini hypoteesi skitsofrenian
muskariini hypoteesi skitsofrenian oletetaan, että muskariini ACh-järjestelmä on keskeinen rooli patologian ja hoitoon skitsofrenian., Kliinisistä, kuoleman jälkeisistä, neuroimaging-tutkimuksista sekä prekliinisistä ja kliinisistä farmakologisista tutkimuksista saadut tiedot tukevat tätä hypoteesia.
Kuolemanjälkeiset ja neuroimaging-tutkimukset kuoleman jälkeen ovat osoittaneet, että skitsofreniaa sairastavien M1-ja M4-muskariinisten ACh-reseptorien määrä on vähentynyt useilla avainalueilla, kuten caudatessa ja putamenissa, hippokampuksessa, etu-ja posteriorisessa cingulate cortexissa ja etuotsalohkossa. (Lisätietoja Raedlerin ja kollegoiden työstä.1) samanlaisia muutoksia ei havaittu kaksisuuntaista mielialahäiriötä tai vakavaa masennusta sairastavilla henkilöillä.,4 m2-ja M4-muskariinisten ACh-reseptoreiden pitoisuudet pysyivät ennallaan skitsofreniassa. Näitä löydöksiä tukee yhden fotonin emission CT (SPECT) – tutkimus, jossa havaittiin merkittävää in vivo vähenemistä muskariinireseptorien saatavuudessa aivokuoressa ja tyvitumakkeessa skitsofreniapotilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin.Muskariinireseptoreihin kohdistuvien agonististen ja antagonististen vaikutusten (esim.intrasynaptisen ACh-pitoisuuden nousu; muskariinireseptoreihin kohdistuvat agonistiset ja antagonistiset vaikutukset) voidaan käyttää muskariinijärjestelmän kohdistamiseen., Joitakin näistä lähestymistavoista on sovellettu skitsofreniaan ja ne ovat lupaavia uusia kohteita sen farmakologiselle hoidolle.
koliiniesteraasin estäjät
koliiniesteraasin estäjät (donepetsiili, galantamiini ja rivastigmiini) lisäävät ACh: n intrasynaptista pitoisuutta estämällä asetyylikoliiniesteraasientsyymin toimintaa. Näitä estäjiä käytetään dementian kognitiivisen toiminnan parantamiseen.
useita tutkimuksia skitsofrenian ei näytä vakuuttava parantaminen kognitiivisten toimintojen lisäämisen jälkeen koliiniesteraasin estäjien psykoosilääke.,1,6 äskettäin tehdyssä tutkimuksessa, jossa Donepezil-hoitoa annettiin 250 skitsofreniapotilaalle, donepetsilistä ei ollut hyötyä lumelääkkeeseen verrattuna.7
Galantamiini eroaa muista koliiniesteraasin estäjistä. Galantamiini on koliiniesteraasin estäjän lisäksi nikotiinireseptoreissa allosteerinen modulaattori. Tämä yhdistettynä mekanismi toiminta voi olla enemmän hyötyä skitsofrenia, ja ensimmäinen lisäosa tutkimukset galantamiini ovat osoittaneet merkittävää parannusta joitakin kognitiivisia toimintoja.,8muskariiniantagonistit
useiden vuosikymmenien ajan antikolinergit, kuten bentsotropiini, biperideeni ja triheksifenidyyli, ovat olleet hyödyllisiä psykoosilääkkeiden aiheuttamien motoristen haittavaikutusten ennaltaehkäisyssä ja hoidossa. Samalla antikolinergien on todettu aiheuttavan kognitiivisia toimintahäiriöitä terveillä kontrolleilla sekä skitsofreniapotilailla.9,10 Antikolinergit on liittynyt pahenemista positiivisia oireita ja parantaa negatiivisia skitsofrenian oireita.,11 skitsofreniapotilasta ilmoittaa antikolinergien aktivoivista vaikutuksista, mikä joskus johtaa näiden lääkkeiden väärinkäyttöön.12 näiden vaikutusten ja mahdollisten haittavaikutusten (esim.virtsaumpi, suun kuivuminen, ummetus) vuoksi antikolinergien käyttöön on viime aikoina suhtauduttu kriittisemmin. Koska muskariinireseptorin antagonisti skopolamiiniin liittyi hiljattain voimakkaita masennuslääkkeitä, antikolinergien vaikutusspektri saattaa olla tarpeen arvioida uudelleen.,Psykoosilääkkeiden
useilla psykoosilääkkeillä on antimuskariinisia ominaisuuksia in vitro ja ne voivat aiheuttaa antimuskariinisia haittavaikutuksia (esim.suun kuivuminen, virtsan epäröinti, ummetus) in vivo. Atyyppisten psykoosilääkkeiden käyttö vitrostudioissa osoittaa, että klotsapiinilla ja olantsapiinilla on voimakas sitoutumisaffiniteetti muskariinisiin ACh-reseptoreihin, kun taas Ketiapiinilla on kohtalaisen voimakas sitoutumisaffiniteetti.14,15
SPECT-imaging-valmistetta voidaan käyttää psykoosilääkkeiden in vivobinding-ominaisuuksien arvioimiseen muskariinireseptoreihin., Klotsapiinihoito ja olantsapiini vähentävät merkitsevästi muskariinireseptorien saatavuutta.16,17 suorassa vertailussa muskariinireseptorin saatavuuden heikkenemisen osoitettiin olevan merkitsevästi voimakkaampi klotsapiinihoidon kuin olantsapiinihoidon jälkeen.18
epätyypillisten psykoosilääkkeiden antikolinergiset ominaisuudet voivat osaltaan vähentää hoidon aiheuttamia motorisia haittavaikutuksia. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että muskariinireseptoreilla, erityisesti m3-muskariinireseptoreilla, on suuri merkitys verensokerin säätelyssä.,19 psykoosilääkkeiden sitoutumisprofiili muskariinireseptoreihin voi siten edistää niiden riskiä sairastua diabetes mellitukseen.20muskariiniagonistit
Muskariiniagonistit voivat olla hyödyllinen uusi hoitomuoto skitsofreniassa. Betelpähkinän pureskelu on yleinen käytäntö joissakin Aasian ja Tyynenmeren kulttuureissa. Skitsofreniassa betelpähkinän pureskeluun on liittynyt vähemmän positiivisia ja negatiivisia oireita.21 nämä havainnot ovat tässä yhteydessä erityisen kiinnostavia, sillä jotkin betelpähkinän psykoaktiiviset komponentit, erityisesti arekoliini, ovat muskariinisia agonisteja.,
xanomeline, synteettinen arekoliinijohdannainen, on M1 / M4 muskariininen ACh-reseptorin agonisti. Xanomeliinia arvioitiin aluksi Alzheimerin taudin terapeuttisena aineena. Se osoitti annoksesta riippuvaa tehoa psykoottisia oireita (esim.kiihtyneisyyttä, harhaluuloja, hallusinaatioita) vastaan Alzheimerin taudissa.22 pienessä skitsofreniaa koskevassa pilottitutkimuksessa xanomeliinin monoterapia paransi positiivisia oireita sekä kognitiivista toimintaa.,23 eläinkokeissa xanomeliinilla ja muilla muskariinisilla aineilla (esim.BuTAC, PTAC) oli antipsykoottisia ominaisuuksia, joilla ei ollut affiniteettia dopamiinireseptoreihin.
dementiapotilaiden mahdolliseen hoitoon kehitettiin useita M1-muskariiniagonisteja. Alvameline, milameline, sabcomeline, SDZ 210-086 ja xanomeline lopetettiin kaikki tehon puutteen tai haittavaikutusprofiilien vuoksi.3 joillakin näistä aineista ei ollut todellista spesifisyyttä M1-reseptorin alatyypille, mikä johti annostuksen rajoittumiseen., Xanomeliinia lukuun ottamatta M1-muskariiniagonistia ei ole tutkittu skitsofrenian hoidossa. Kehitteillä on parhaillaan useita uusia M1-muskariiniagonisteja, joiden pitäisi voittaa näiden vanhempien aineiden puutteet.24 lisäksi M4 muskariiniagonistit ovat skitsofrenian käytön alkuvaiheessa.
n-desmetyyliklotsapiini ensimmäisenä osittaisena M1-muskariiniagonistina
klotsapiini on edelleen psykoosilääke potilailla, joilla on hoitoresistentti skitsofrenia. Viimeaikaiset tutkimukset ovat vahvistaneet klotsapiinin paremmuuden tässä potilasryhmässä.,25,26 klotsapiinin mekanismi on edelleen huonosti ymmärretty. Klotsapiinilla on voimakas vaikutus muskariinireseptoreihin.16 Vaikka se on perinteisesti liittynyt muskariini vihamielisyys, jotkut sen kielteisiä vaikutuksia (esim, syljeneritys) todella parantaa hoitoa antikolinergien, mikä viittaa siihen, mahdollinen muskariini-agonistin sivuvaikutuksia.
sen ainutlaatuisten farmakologisten ominaisuuksien vuoksi N-desmetyyliklotsapiini (norklotsapiini; NDMC), klotsapiinin pääasiallinen aktiivinen metaboliitti, on ollut huomion kohteena., Lisäksi on osittainen agonisti klo dopamiini-D2-ja D3-reseptoreihin, NDMC on myös osittainen agonisti-M1 muskariinireseptoreihin.27 NDMC (ACP-104) on parhaillaan faasin 2 tutkimuksessa skitsofreniapotilailla. Tämän tutkimuksen tulokset auttavat edelleen arvioimaan M1-muskariiniagonistien hyödyllisyyttä skitsofreniassa.,
Yhteenveto
skitsofrenian muskariinihypoteesi postuloi muskariinikolinergisen järjestelmän muutoksen osana tämän häiriön taustalla olevaa patofysiologiaa, ja sitä tukevat tiedot neuropatologiasta, aivokuvauksesta, prekliinisestä ja kliinisestä farmakologiasta sekä kliinisistä tutkimuksista. Muskariinihypoteesi on nähtävä olemassa olevien skitsofreniaa koskevien teorioiden lisänä ja tarjoaa mahdollisen uuden lähestymistavan skitsofrenian farmakologiseen hoitoon.
Kaikki tällä hetkellä saatavilla olevat psykoosilääkkeet keskittyvät dopaminergiseen järjestelmään., Muskariinien ja dopaminergisten järjestelmien väliset vuorovaikutukset ovat monimutkaisia ja niitä esiintyy aivoissa eri tasoilla. On epäselvää, johtuvatko muskariiniagonistien hyödylliset vaikutukset skitsofreniaan ensisijaisesti suorista muskariinisista vaikutuksista vai ovatko ne sekundaarisia dopaminergiseen järjestelmään kohdistuvalle modulaatiovaikutukselle. Nämä 2-mekanismit eivät ole toisiaan poissulkevia, ja ne voivat yhdistyä lisätehoon.
jotkut tällä hetkellä saatavilla olevat farmakologiset aineet vaikuttavat muskariinikolinergiseen järjestelmään. Useat vanhemmat ja uudemmat psykoosilääkkeet vaikuttavat muskariinireseptoreihin in vitro ja In vivo., Vaikka muskariiniantagonismi voi auttaa pienentämään hoidon aiheuttamien motoristen haittavaikutusten riskiä, muskariiniantagonismi voi myös heikentää kognitiivista toimintaa. Koliiniesteraasin estäjien liitännäiskäytön vaikutukset kognitiiviseen toimintaan skitsofreniassa ovat olleet parhaimmillaankin vähäisiä.
positiiviset ja negatiiviset oireet sekä kognitiiviset oireet ovat mahdollisia kohde-oireita skitsofrenian muskariiniagonisteille. Erilaisia muskariiniagonisteja kehitettiin ensisijaisesti dementian hoitoon., Näistä lääkeaineista luovuttiin annosteluun ja siedettävyyteen liittyvien ongelmien vuoksi. Kehitteillä on uusia muskariiniagonisteja, jotka voivat parantaa spesifisyyttä ja siedettävyyttä. Skitsofrenian hoidossa M1-muskariiniagonistit vaikuttavat lupaavimmalta uudelta lähestymistavalta.
Kokeelliset tiedot ja ensimmäiset kliiniset tiedot viittaavat siihen, että muskariini M1-agonistit ovat tehokkaita vastaan psykoottinen ja kognitiivisia oireita. Kliinistä tietoa on kuitenkin vähän. Klotsapiinin aktiivinen metaboliitti NDMC on osittainen M1-muskariiniagonisti., NDMC: llä tehtyjen ensimmäisten kliinisten tutkimusten tulokset tuovat lisävaloa M1-muskariiniagonistien vaikutuksiin skitsofreniassa.
kolinergisten muskariini-järjestelmä on lupaava uusi tavoite lääkehoitoa skitsofrenian. Tämän lähestymistavan kliinisen käyttökelpoisuuden määrittämiseksi tarvitaan kuitenkin laajoja tutkimuksia vasta kehittyneiden lääkeaineiden kanssa. Taulukoissa 1 ja 2 läsnä lyhyitä yhteenvetoja muskariini hoidon strategioita skitsofrenian ja vaikutukset psykotrooppisten lääkkeitä muskariinireseptoreihin, vastaavasti.,d>