2. helmikuuta 1876, National League Baseball-Seurat, joiden tulee olla yleisesti tunnettu National League (NL), on muodostunut. American League (AL) perustettiin vuonna 1901 ja vuonna 1903 järjestettiin ensimmäinen World Series.
baseballin ensimmäinen virallinen ottelu Yhdysvalloissa järjestettiin kesäkuussa 1846 Hobokenissa, New Jerseyssä. Vuonna 1869, Cincinnati Red Stockings tuli Amerikan ensimmäinen ammatillinen baseball club., Vuonna 1871 perustettiin National Association of Professional Base Ball Players, joka oli lajin ensimmäinen ”major league”.”Viisi vuotta myöhemmin, vuonna 1876, Chicago liikemies William Hulbert muodostunut National League Baseball Seurat korvata Kansallinen Yhdistys, jonka hän uskoi, oli huonosti hoidettu ja korruptoitunut. National League oli kahdeksan alkuperäiset jäsenet: Boston Red Stockings (nyt Atlanta Braves), Chicago White Sukat (nyt Chicago Cubs), Cincinnati Red Stockings, Hartford, Tumma Blues, Louisville Harmaat, Keskinäistä New York, Philadelphia Yleisurheilu ja St., Louis Brown Stockings.
vuonna 1901 perustettiin National Leaguen kilpailija American League of Professional Baseball Clubs. Vuodesta 1903 alkaen kunkin liigan paras joukkue alkoi kilpailla toisiaan vastaan MM-sarjassa. Eri joukkuetta vaihtoi sisään ja ulos National League viime vuosina, mutta se jäi kahdeksan joukkueen liiga vuosikymmeniä, kunnes vuonna 1962, kun New York Mets ja Houston Colt .45s (myöhemmin nimeksi Houston Astros) liittyi liigaan. Vuonna 1969 joukkueeseen lisättiin vielä kaksi joukkuetta: San Diego Padres ja Montreal Expos (nyk., Samana vuonna liiga jaettiin kuuden joukkueen itäiseen ja läntiseen divisioonaan. Colorado Rockies ja Florida Marlins tuli osa National League vuonna 1993, jonka jälkeen Arizona Diamondbacks vuonna 1998. Vuonna 1994 liitto organisoitiin uudelleen siten, että siihen kuului Keskusjaosto yhdessä idän ja lännen ryhmien kanssa.
Vuonna 1997, Major League Baseball käyttöön inter-liigassa pelata, jossa jokainen NL joukkue pelasi sarjan runkosarjan pelejä vastaan AL-joukkueet samassa divisioonassa., (Vuonna 2002 sääntöjä muutettiin siten, että al/NL-joukkueet, jotka eivät ole vastaavissa divisioonissa, voivat kilpailla toisiaan vastaan.) Kuitenkin, yksi suuri ero välillä kaksi liigat edelleen: American Leaguen 1973 hyväksyminen nimetyn lyöjän sääntö saa joukkuetta korvata toinen lyöjä varten syöttäjä, joka yleensä osuma huonosti, kokoonpanolla. Tämän seurauksena joukkueet American League tyypillisesti pisteet enemmän juoksuja kuin National League, joten, jotkut fanit väittävät, enemmän jännittävä peli.