tarkastelemme nyt biokemiallisia reaktioita useisiin fysiologisiin olosuhteisiin. Ensimmäinen esimerkkimme on nälkiintynyt kiertokulku, jonka koemme kaikki iltaruuan jälkeisinä tunteina ja yön paaston aikana. Tämä yöllinen nälkiintynyt sykli on kolme vaihetta: postabsorptiivinen tila aterian jälkeen, varhainen paasto yöllä, ja refed tila aamiaisen jälkeen., Tämän ajanjakson monien biokemiallisten muutosten tärkeimpänä tavoitteena on ylläpitää glukoosin homeostaasia—eli jatkuvaa veren glukoosipitoisuutta.
hyvin ruokittu eli postabsorptiivinen tila. Kun syömme ja sulatamme iltapalan, glukoosi ja aminohapot kulkeutuvat suolesta vereen. Ruokavalion lipidit pakataan kylomikroneiksi ja kuljetetaan imunestejärjestelmän kautta vereen. Tämä ruokittu tila johtaa insuliinin eritykseen, joka on toinen polttoaineen aineenvaihdunnan tärkeimmistä säätelijöistä, toinen säätelijä on glukagoni., Haiman β-solujen erittämä insuliini stimuloituu glukoosin ja parasympaattisen hermoston vaikutuksesta (Kuva 30.15). Pohjimmiltaan insuliini signaloi ruokitun tilan-se stimuloi polttoaineiden varastointia ja proteiinien synteesiä monin tavoin. Esimerkiksi insuliini käynnistää proteiinikinaasikaskadit-se stimuloi glykogeenisynteesiä sekä lihaksissa että maksassa ja estää maksan glukoneogeneesiä. Insuliini kiihdyttää myös maksan glykolyysiä, mikä puolestaan lisää rasvahappojen synteesiä.,
maksa auttaa rajoittamaan veren glukoosipitoisuutta runsaudenaikana säilyttämällä sitä glykogeeninä, jotta se voi vapauttaa glukoosia niukkuuden aikana. Miten ylimääräinen verensokeri poistuu aterian jälkeen? Insuliini kiihdyttää veren glukoosin soluunottoa maksaan GLUT2-valmisteella. Tason glukoosi-6-fosfaatti maksassa nousee, koska vasta sitten tehdä katalyyttinen sivustoja glucokinase tullut täynnä glukoosi. Muista, että glukokinaasi on aktiivinen vain silloin, kun veren glukoosipitoisuus on korkea., Näin ollen maksa muodostaa glukoosi 6-fosfaattia nopeammin veren glukoosipitoisuuden noustessa. Glukoosi-6-fosfaatin nousu yhdistettynä insuliinin vaikutukseen johtaa glykogeenivarastojen kerääntymiseen. Hormonaaliset vaikutukset glykogeenisynteesiin ja varastointiin vahvistuvat glukoosin suoralla vaikutuksella. Puriininukleosidifosforylaasi on glukoosi-anturi lisäksi on entsyymi, joka pilkkoo glykogeenia., Kun glukoosipitoisuus on korkea, glukoosin sitoutuminen fosforylaasi a: han tekee fosfataasin vaikutukselle alttiiksi entsyymin, joka muuttaa sen fosforylaasi b: ksi, joka ei hajota glykogeeniä helposti. Siten glukoosi allosteerisesti siirtää glykogeenijärjestelmän hajoavasta synteettisestä moodista.
korkea insuliinitaso ruokinnassa edistää myös glukoosin pääsyä lihas-ja rasvakudokseen. Insuliini stimuloi glykogeenin synteesiä lihasten ja maksan kautta., Glukoosin pääsy rasvakudokseen tarjoaa glyseroli 3-fosfaattia triasyyliglyserolien synteesiin. Insuliinin vaikutus ulottuu myös aminohappo-ja proteiiniaineenvaihduntaan. Insuliini edistää haaraketjuisten aminohappojen (valiini, leusiini ja isoleusiini) soluunottoa lihaksissa. Itse asiassa insuliinilla on yleinen stimuloiva vaikutus proteiinisynteesiin, mikä suosii lihasproteiinin muodostumista. Lisäksi se estää proteiinien solunsisäistä hajoamista.
varhainen paastotila., Veren glukoosi taso alkaa pudota useita tunteja aterian jälkeen, mikä vähentää insuliinin eritystä ja nousu glukagonin eritystä; glukagonia erittyy α-solujen haima vastauksena alhainen veren sokeria taso paastotilassa. Samoin kuin insuliini ilmaisee ruokitun tilan, glukagoni ilmaisee nälkiintyneen tilan. Se toimii glykogeenivarastojen mobilisoimiseksi, kun glukoosia ei saada ravinnosta. Glukagonin pääasiallinen kohde-elin on maksa., Glukagoni stimuloi glykogeenin hajoamista ja estää glykogeenisynteesiä käynnistämällä syklisen AMP-kaskadin, joka johtaa fosforylaasin fosforylaatioon ja aktivaatioon sekä glykogeenisyntaasin estoon (kohta 21.5). Glukagoni estää myös rasvahappojen synteesiä vähentämällä pyruvaatin tuotantoa ja vähentämällä asetyyli-CoA-karboksylaasin aktiivisuutta pitämällä sen fosforyloimattomana. Lisäksi glukagoni stimuloi maksan glukoneogeneesiä ja estää glykolyysiä alentamalla F-2,6-BP: n tasoa.,
kaikki glukagonin tunnetut vaikutukset välittyvät syklisen AMP: n aktivoimilla proteiinikinaaseilla. Aktivointi syklisen AMP cascade tulokset korkeampi sulkeutuu toimintaa ja alemman tason glykogeenin syntaasin toimintaa. Glukagonin vaikutusta tähän kaskadiin vahvistaa glukoosin heikentynyt sitoutuminen fosforylaasi a: han, mikä tekee entsyymistä vähemmän herkän fosfataasin hydrolyyttiselle vaikutukselle. Sen sijaan fosfataasi sitoutuu edelleen fosforylaasi A: han, joten syntaasi pysyy aktiivisessa fosforyloidussa muodossa., Näin ollen glykogeenin mobilisointi on nopeaa.
glykogeenistä saadun glukoosin 6-fosfaatin hydrolyysin tuloksena muodostuva suuri määrä glukoosia vapautuu tämän jälkeen maksasta vereen. Glukoosin tulo lihas-ja rasvakudokseen vähenee, kun insuliinipitoisuus on alhainen. Glukoosin vähentynyt käyttö lihas-ja rasvakudoksessa edistää myös veriryhmätason ylläpitoa. Näiden glukagonin vaikutusten nettotulos lisää merkittävästi glukoosin vapautumista maksassa.,
sekä lihas että maksa käyttävät rasvahappoja polttoaineena veren glukoosipitoisuuden laskiessa. Näin ollen, veren glukoosi taso on pidettävä vähintään 80 mg/dl kolme merkittävää tekijää: (1) liikkeelle glykogeenin ja vapauttaa glukoosia maksassa, (2) vapauttaa rasvahappoja, joita rasvakudos, ja (3) muutos käytetyn polttoaineen glukoosista rasvahappoja lihasten ja maksan.
mikä on seurausta maksan glykogeenivarastojen vähenemisestä?, Glukoneogeneesi laktaatista ja alaniinista jatkuu, mutta tämä prosessi korvaa vain glukoosin, jonka perifeeriset kudokset olivat jo muuttaneet laktaatiksi ja alaniiniksi. Lisäksi aivot hapettavat glukoosin kokonaan CO2: ksi ja H2O: ksi, joten glukoosin nettosynteesin synteesiksi tarvitaan toinen hiilihappolähde. Glyseroli vapautuu rasvakudoksesta on lipolyysiä tarjoaa joitakin hiilivetyjä, ja loput hiiltä tulevat hydrolyysi lihasten proteiineja.
palautettu valtio. Mitkä ovat biokemialliset vastaukset runsas aamiainen?, Rasva käsitellään juuri niin kuin se käsitellään normaalissa ruokintatilassa. Näin ei kuitenkaan ole glukoosin kohdalla. Maksa ei aluksi käyttämään glukoosia verestä, vaan jättää sen perifeerisissä kudoksissa. Lisäksi maksa pysyy glukoneogeenisessa tilassa. Nyt vasta syntetisoitua glukoosia käytetään kuitenkin täydentämään maksan glykogeenivarastoja. Veren glukoosipitoisuuden edelleen noustessa maksa täydentää glykogeenivarastojensa täydennystä ja alkaa käsitellä jäljellä olevaa ylimääräistä glukoosia rasvahappojen synteesiin.
30.3. 1., Metaboliset Adaptaatiot pitkittyneessä nälänhädässä minimoivat proteiinin hajoamisen
mitä ovat adaptaatiot, jos paastoaminen pitkittyy nälkään? Tyypillinen hyvin ravittu 70 kg mies on polttoaineiden varannot yhteensä noin 161,000 kcal (670,000 kJ; ks. Taulukko 30.1). 24 tunnin jakson energiantarve vaihtelee aktiivisuuden laajuudesta riippuen noin 1600 kcal (6700 kJ) ja 6000 kcal (25 000 kJ) välillä. Näin varastoidut polttoaineet riittävät tyydyttämään kaloritarpeet nälässä 1-3 kuukauden ajan. Hiilihydraattivarat loppuvat kuitenkin vain päivässä.,
jopa nälkiintymisolosuhteissa veren glukoosipitoisuuden on oltava yli 2, 2 mM (40 mg / dl). Ensimmäinen prioriteetti aineenvaihdunta nälkään on tarjota riittävä glukoosi aivoihin ja muihin kudoksiin (kuten punasolut), jotka ovat täysin riippuvaisia tästä polttoaineesta. Glukoosin esiasteita ei kuitenkaan ole runsaasti. Suurin osa energiasta varastoituu triasyyliglyserolien rasva-asyylihuoliin. Muista, että rasvahappoja ei voida muuntaa glukoosiksi, koska asetyylikoa ei voida muuttaa pyruvaatiksi (kohta 22.3.7)., Kun glyseroli komponenttina asemassa voidaan muuntaa glukoosiksi, mutta vain rajallinen määrä saatavilla. Ainoa muu mahdollinen glukoosin lähde ovat proteiinien hajoamisesta saadut aminohapot. Proteiinit eivät kuitenkaan varastoidu, joten mikä tahansa hajoaminen edellyttää funktion heikkenemistä. Näin ollen toinen prioriteetti aineenvaihduntaa nälkään on säilyttää proteiinia, joka suoritetaan siirtämällä polttoainetta on käytetty glukoosia rasvahappojen ja ketoaineiden (Kuva 30.16).
Kuva 30.16
polttoaineen valinta nälkäkuoleman aikana., Rasvahappojen ja ketoaineiden pitoisuudet plasmassa lisääntyvät nälkään, kun taas glukoosin pitoisuus laskee.
ensimmäisenä nälkäpäivänä metaboliset muutokset ovat kuin yön yli kestäneen paaston jälkeen. Alhainen verensokeritaso johtaa insuliinin erityksen vähenemiseen ja glukagonin erityksen lisääntymiseen. Hallitseva metabolisia prosesseja liikkeelle triasyyliglyserolien rasvakudoksessa ja glukoneogeneesiä maksassa. Maksa saa energiaa omiin tarpeisiin hapettavat rasvahappoja vapautuu rasvakudoksesta., Asetyyli-CoA: n ja sitraatin pitoisuudet kasvavat, mikä katkaisee glykolyysin. Glukoosin soluunotto lihakseen vähenee huomattavasti alhaisen insuliinipitoisuuden vuoksi, kun taas rasvahapot pääsevät vapaasti sisään. Näin ollen lihas siirtyy lähes kokonaan glukoosista rasvahappoihin polttoaineeksi. Rasvahappojen β-hapetus lihaksilla pysäyttää pyruvaatin muuntumisen asetyyli-CoA: ksi, koska asetyyli-CoA stimuloi pyruvaattidehydrogenaasikompleksin fosforylaatiota, joka tekee siitä inaktiivisen (kohta 17.2.1)., Siksi pyruvaattia, laktaattia ja alaniinia viedään maksaan glukoosiksi muuntumista varten. Triasyyliglyserolien pilkkoutumisesta johdettu glyseroli on toinen raaka-aine glukoosin synteesiin maksassa.
proteolyysi antaa myös hiilen luurankoja glukoneogeneesille. Aikana nälkään, pilkotut proteiinit eivät ole täydennetään ja toimivat hiilen lähteitä glukoosin synteesi. Ensimmäiset proteiinin lähteet ovat ne, jotka kääntyvät nopeasti, kuten suoliston epiteelin proteiinit ja haiman eritteet., Lihasproteiinin proteolyysi muodostaa osan glukoosin kolmihiilisistä lähtöaineista. Useimpien eläinten selviytyminen riippuu kuitenkin siitä, pystyykö ne liikkumaan nopeasti, mikä vaatii suurta lihasmassaa, joten lihaskato on minimoitava.
miten lihaksen menetys supistuu? Noin 3 päivän nälkiintymisen jälkeen maksa muodostaa suuria määriä asetoasetaattia ja d-3-hydroksibutyraattia (ketonirungot; Kuva 30.17). Niiden synteesi asetyyli-CoA: sta kasvaa huomattavasti, koska sitruunahapposykli ei pysty hapettamaan kaikkia rasvahappojen hajoamisesta syntyviä asetyyliyksiköitä., Glukoneogeneesiä kuluttaa tarjonta oxaloacetate, joka on välttämätön tulo asetyyli-CoA osaksi sitruunahappokierron. Näin ollen maksa tuottaa suuria määriä ketoniruumiita, joita vapautuu vereen. Tällä hetkellä aivot alkavat kuluttaa tuntuvia määriä asetoasetaattia glukoosin sijasta. 3 päivän nälkiintymisen jälkeen noin kolmannes aivojen energiantarpeesta täyttyy ketoniruumiilla (taulukko 30.2). Sydän käyttää polttoaineena myös ketoniruumiita.
Kuva 30, 17
ketonielinten synteesi maksassa.,
Taulukko 30.2
Polttoaineen aineenvaihduntaa nälkään.
useiden viikkojen nälkiintymisen jälkeen ketoniruumiista tulee aivojen tärkein polttoaine. Asetoasetaatti aktivoituu CoA: n siirtyessä sukkinyylikota: sta asetoasetyyli-CoA: n antamiseksi (Kuva 30.18). Tiolaasin pilkkoutuminen tuottaa sitten kaksi asetyylikoa-molekyyliä, jotka siirtyvät sitruunahappokiertoon. Pohjimmiltaan ketoniruumiit ovat veriaivoesteen läpi kulkevien rasvahappojen vastineita., Vain 40 g glukoosia sitten tarvitaan per päivä aivot, verrattuna noin 120 g ensimmäisenä päivänä nälkään. Rasvahappojen tehokas muuntaminen maksan ketoneiksi ja niiden käyttö aivoissa vähentävät merkittävästi glukoosin tarvetta. Siksi vähemmän lihasta rapistuu kuin nälkäkuoleman ensimmäisinä päivinä. 20 gramman lihaksen hajoaminen päivittäin verrattuna 75 grammaan nälkäkuoleman alkuvaiheessa on tärkeintä selviytymisen kannalta. Ihmisen selviytymisaika määräytyy pääasiassa triasyyliglyserolivaraston koon mukaan.
Kuva 30.,18
ketonielinten Tulo Sitruunahappokiertoon.
mitä tapahtuu triasyyliglyserolivarastojen loppumisen jälkeen? Jäljelle jää vain proteiineja. Proteiinin hajoaminen kiihtyy, ja kuolema seuraa väistämättä sydämen, maksan tai munuaisten toiminnan heikkenemisestä.
30.3. 2., Diabeteksen aineenvaihduntahäiriöt johtuvat suhteellisesta insuliinin vajaatoiminnasta ja glukagonin ylimäärästä
pidämme nyt diabetes mellitusta monimutkaisena sairautena, jolle on ominaista räikeän epänormaali polttoaineen käyttö: glukoosi on ylituotantoa maksassa ja alikäytetty muissa elimissä. Esiintyvyys diabetes (yleensä kutsutaan yksinkertaisesti diabetes) on noin 5% väestöstä. Diabetes onkin maailman yleisin vakava aineenvaihduntasairaus; se koskettaa satoja miljoonia., Tyypin I diabetes eli insuliinista riippuvainen diabetes mellitus (IDDM) johtuu haiman insulinsecreting-β-solujen autoimmuunituhosta ja alkaa yleensä ennen 20 ikävuotta. Termi insuliinista riippuvainen tarkoittaa sitä, että ihminen tarvitsee insuliinia elääkseen. Useimmilla diabeetikoilla sen sijaan veressä on normaalia tai jopa korkeampaa insuliinia, mutta ne eivät reagoi hormoniin lainkaan. Tämä tyypin II eli insuliinista riippumattoman diabetes mellituksen (NIDDM) tautimuoto syntyy tyypillisesti myöhemmin elämässä kuin insuliinista riippuvainen muoto.,
Diabetes-
nimetty sairauden liiallisen virtsaamisen vuoksi. Aretaios, kappadokialainen lääkäri toiselta vuosisadalta Jaa.d., kirjoitti: ”epiteetti diabetes on määrätty häiriö, joka on jotain kuin kulkee vettä sifon.”Hän luonnehti diabeteksen olevan” lihan ja raajojen sulamista virtsaksi.”
Mellitus –
latinasta, joka tarkoittaa ” hunajalla makeutettua.”Viittaa sokerin esiintymiseen tautia sairastavien potilaiden virtsassa.,
Mellitus erottaa tämän taudin diabetes insipidus, joka on aiheuttanut heikentynyt munuaisten takaisinimeytyminen vettä.
tyypin I diabeteksessa insuliinia ei ole, joten glukagonia on normaalia enemmän. Pohjimmiltaan diabeetikko on biokemiallisessa nälkätilassa korkeasta verensokeripitoisuudesta huolimatta. Koska insuliinilla on puutos, glukoosin pääsy soluihin on heikentynyt. Maksa juuttuu glukoneogeeniseen ja ketogeeniseen tilaan., Glukagonin liiallinen pitoisuus suhteessa insuliiniin johtaa F-2,6-BP: n määrän vähenemiseen maksassa. Näin ollen glykolyysi estyy ja glukoneogeneesi stimuloituu, koska F-2,6-BP: n vaikutukset fosfofruktokinaasiin ja fruktoosi-1,6-bisfosfataasiin ovat päinvastaiset (KS.myös kuvat 30.4 ja 30.6). Diabeteksen korkea glukagonin ja insuliinin suhde edistää myös glykogeenin hajoamista. Siksi maksa tuottaa liikaa glukoosia ja vapautuu vereen., Glukoosia erittyy virtsaan (tästä nimi mellitus), kun pitoisuus veressä ylittää reabsorptive kapasiteetti munuaisten tubulukset. Vesi seuraa erittyvää glukoosia, joten hoitamaton diabeetikko taudin akuutissa vaiheessa on nälkäinen ja janoinen.
Koska hiilihydraattien käyttö on heikentynyt, puute insuliini johtaa hallitsematon jakautuminen lipidien ja proteiinien. Suuria määriä asetyylikoa tuotetaan sitten β-oksidaatiolla., Kuitenkin, paljon asetyyli-CoA voi tulla sitruunahappokierron, koska ei ole riittävästi oxaloacetate kosteuden vaihe. Muista, että nisäkkäät voivat syntetisoida oxaloacetate pyruvaatti, tuote glykolyysin, mutta ei asetyyli-CoA; sen sijaan, he tuottaa ketoaineita. Silmiinpistävä piirre diabeteksessa on polttoaineen käytön siirtyminen hiilihydraateista rasvoihin; glukoosia, joka on runsaampaa kuin koskaan, torjutaan. Suurina pitoisuuksina ketoniruumiit hukuttavat munuaisten kyvyn ylläpitää happo-emästasapainoa., Hoitamaton diabeetikko voi vaipua koomaan alentuneen veren pH-arvon ja nestehukan vuoksi.
tyypin II eli insuliinista riippumattoman diabeteksen osuus on yli 90% tapauksista ja se kehittyy yleensä keski-ikäisillä, lihavilla. Tyypin II diabeteksen tarkkaa syytä ei ole vielä selvitetty, vaikka geneettinen perusta näyttää todennäköiseltä.
30.3. 3. Kalorien Homeostaasiin: Keino säädellä Kehon Paino
yhdysvalloissa, lihavuus on tullut epidemia, lähes 20 prosenttia aikuisista on luokiteltu lihavia., Lihavuus on tunnistettu riskitekijä joukko patologisia tiloja, kuten diabetes, verenpainetauti ja sydän-ja verisuonitauteihin. Lihavuuden syy on valtaosassa tapauksista melko yksinkertainen—ruokaa kuluu enemmän kuin tarvitaan, ja ylimääräiset kalorit varastoidaan rasvana.
Vaikka suorin syy liikalihavuus on yksinkertainen, biokemiallisten keinojen kalorien homeostaasiin ja ruokahalun valvonta ovat yleensä säilyy, on äärimmäisen monimutkainen, mutta kaksi tärkeää signaalia molekyylit ovat insuliini ja leptiini., 146 aminohaposta koostuva proteiini leptiini on adiposyyttien suoraan rasvamassaan erittämä hormoni. Leptiini vaikuttaa hypotalamuksessa olevan kalvoreseptorin (joka on rakenteeltaan ja vaikutusmekanismiltaan riippuvainen kasvuhormonireseptorista; kohta 15.4) kautta tuottaakseen kylläisyyssignaaleja. Ajanjaksoina, jolloin energiaa kuluu enemmän kuin nautitaan (nälkiintynyt tila), rasvakudos menettää massaa. Näissä olosuhteissa sekä leptiinin että insuliinin eritys vähenee, polttoaineen käyttö lisääntyy ja energiavarastoja käytetään. Keskustelu pitää paikkansa, kun kaloreita kuluu liikaa.,
leptiinin merkitys lihavuudelle näkyy hiirillä dramaattisesti. Leptiinistä puuttuvat hiiret ovat lihavia ja laihtuvat, jos niille annetaan leptiiniä. Hiiret, joilla ei ole leptiinireseptoria, eivät reagoi herkästi leptiinin antoon. Alustavien todisteiden mukaan leptiinillä ja sen reseptorilla on merkitystä ihmisen lihavuudessa, mutta tulokset eivät ole yhtä selkeitä kuin hiirellä. Geenien ja niiden tuotteiden vuorovaikutus kalorien homeostaasin hallitsemiseksi on jännittävä tutkimusalue vielä jonkin aikaa.