kasvuhormonia vapauttavat peptidit ja sydän: sihteeragoogat vai kardioprotektorit?

Katso iwasen ym. artikkeli. tässä numerossa.

kasvuhormoni (GH) ja insuliinin kaltainen kasvutekijä-1 (IGF-1) ovat monitoimihormoneja, joilla on voimakkaita kardiotrooppisia vaikutuksia pre-ja postnataaliseen sydämen kehitykseen., Eläin-ja kliinisissä tutkimuksissa on saatu näyttöä GH-IGF-1-akselin hyödyllisistä vaikutuksista sydämen hypertrofiaan ja supistumiskykyyn GH-puutoksen, kardiomyopatian ja iskemian reperfuusiovaurion olosuhteissa . Rotilla, joilla on sydämen vajaatoiminta sydäninfarktin, GH ja IGF-1 lisääntynyt sydämen tuotos ja laski systeemisen vaskulaarisen resistanssin ., Sussmanin laboratorio osoitti äskettäin, että sydämen spesifinen yli-ilmentymä heikensi heikentynyttä laajentunutta kardiomyopatiaa tropomoduliinia yliekspressivillä siirtogeenisillä hiirillä ja että se liittyi vasemman kammion massan (LV) normalisoitumiseen, myocyten määrän lisääntymiseen ja LV: n loppudiastolisen paineen, dp/dt: n ja −dp/dt: n paranemiseen. Alustava, kontrolloimaton kliininen tutkimus, johon osallistui seitsemän potilasta, osoitti, että GH paransi sydänlihaksen massaa ja sydämen ulostuloa sekä kammion mekaanista työtä ., Myöhemmässä kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui suurempi määrä potilaita, joilla oli krooninen sydämen vajaatoiminta laajentuneen kardiomyopatian vuoksi, havaittiin kuitenkin, että ihmisen rekombinantti GH lisäsi LV-massaa, mutta LV-toiminta tai kliininen tila ei parantunut . Nämä ristiriitaiset tulokset sekä raportointi suurten GH-annosten lisääntyneestä sairastuvuudesta ja kuolleisuudesta kriittisesti sairailla potilailla ovat johtaneet vaihtoehtoisten hoitomuotojen etsimiseen.,

GH-vapauttavat peptidit (GHRP) ovat heterogeeninen ryhmä synteettisiä peptidejä, jotka toimivat voimakas GH eritystä lisäävät lääkeaineet erityisiä G-proteiini-reseptoreihin hypotalamuksen ja aivolisäkkeen. Viime aikoina sydänlihaksen on osoitettu ilmaisevan toiminnallisia GHRP-reseptoreita, joilla näyttää olevan erillisiä sitoutumisominaisuuksia aivolisäkkeen reseptoreihin verrattuna . Locatellin ym. Initial studies. GHRP-heksapeptidiheksareliinin todennetut kardioprotektiiviset vaikutukset iskeemisessä reperfuusiovauriossa hypofysektomisoiduista rotista eristetyissä sydämissä. Tivesten ym., tämän jälkeen heksareliinilla ja GH: lla tehty 2 viikon hoito paransi aivohalvauksen määrää ja vähensi perifeeristä kokonaisresistenssiä kokeellisen sydäninfarktin saaneilla rotilla. Ihmisen tutkimuksissa, akuutti hoito hexarelin lisääntynyt LV ejektiofraktion normaali-ja GH-puutteellinen aiheita, mutta ei vakavia laajentuneet kardiomyopatia . Potilailla, joilla on sepelvaltimotauti, joille tehtiin ohitusleikkaus, akuutti hallinnon hexarelin, mutta ei rGH tai GH-vapauttava hormoni, aiheutti nopea kasvu LV ejektiofraktio sydämen indeksi ja sydämen tuotos ., Vaikka nämä tutkimukset viittaavat heksareliinin GH: sta riippumattomiin vaikutuksiin, joissakin tapauksissa heksareliinin ja eksogeenisen GH: n vaikutukset olivat samankaltaisia, eikä heksareliinin ja IGF-1: n ja GH: n seerumipitoisuuksien välistä yhteyttä täysin määritelty.

tässä numerossa julkaistussa tutkimuksessa Imazio et al. osoittaa vakuuttavasti, että 4 viikon GHRP-6-hoito vähentää LV-toimintahäiriöitä ja laajentumista laajentuneissa kardiomyopaattisissa hamstereissa pitoisuuksina, joilla ei ollut vaikutusta seerumin GH-ja IGF-1-pitoisuuksiin., On kiinnostavaa, että nämä tutkimukset viittaavat siihen, että GH ja GHRP voivat aiheuttaa erillisiä molekyylimekanismeja GH: n jälkeen, mutta eivät GHRP: n lisääntynyttä seinämän paksuutta ja eteisen natriureettisen peptidin ilmentymistä, joka on hypertrofian merkkiaine. Siksi on mahdollista, että GHRP vaikuttaa inotrooppisiin vasteisiin, mutta ei vaikuta hypertrofiseen kasvuun. Tuki tälle käsitteelle on peräisin Xu et al: n tuoreesta tutkimuksesta. who: n mukaan GHRP: n positiivinen inotrooppinen vaikutus liittyy kaksivaiheisten Ca2+ – transienttien induktioon yksittäisissä vastasyntyneissä ja aikuisilla rotan kammioperäisissä myocyteissa., Toisaalta GHRP-6: n kyky estää äkillinen kuolema kardiomyopaattisilla koirilla, joille on tehty akuutti sydänlihasiskemia, liittyi suurentuneeseen seinämän paksuuteen ei-iskeemisellä alueella . Kuitenkin, nämä tutkimukset selvästi vahvistaa sydäntä rooli GHRP riippumaton sen kyky saada GH eritystä.

paljon vähemmän tiedetään solumekanismeista, jotka muuntavat näitä GHRP: n kardioprotektiivisia vaikutuksia. Sydänlihasta on tunnistettu ainakin kaksi eri reseptoria tälle peptidille, GHS-R ja b-tyypin haaskareseptori CD36 ., GHS-R on Gq-coupled receptor liittyy fosfolipaasi C aktivointi ja voi sovitella vaikutukset GHRP sydämen myosyyttien Ca2+ transientteja . CD36, joka sitoo eksogeenista GHRP: tä mutta ei endogeenistä GH: n eritystä greliiniä, ilmaistaan sepelvaltimoissa ja se näyttää pariutuvan proteiinikinaasi C: n ja L-tyypin Ca2+ – kanaviin, jotka lisäävät vasokonstriktiota heksareliinin vasteena . Lisääntynyt CD36-ilmentymä voi myös selittää heksareliinin kardioprotektiiviset vaikutukset hypofysektomisoiduilla rotilla iskemian–reperfuusion jälkeen ., Toisaalta ghreliini ja des-asyyligreliini, jotka eivät sitoudu GHS-R: ään, estävät sydämen myokyyttiä ja endoteelisoluapoptoosia ERK1/2 – ja PI 3-kinaasiriippuvaisten mekanismien kautta . Näin ollen on todennäköistä, että molemmat reseptorien alatyypit edistävät GHRP: n sydämen toimintaa. Lisätutkimuksia tarvitaan selvittämään solujen signalointireiteissä, jotka aktivoituvat jokaisen reseptorin ja niiden tarkka rooli sydäntä vaikutuksia GHRP.