Antigua ei ollut Espanjalaiset’ ensimmäinen valinta pääkaupunki. Tämä kunnia menee Iximchélle, joka asettui vuonna 1524 pitämään silmällä Kaqchiquelia, jonka kanssa heillä oli levoton aselepo. Tilanne muuttui levottomammaksi, kun Kaqchiquel kapinoi, joten kaupunki siirrettiin vuonna 1527 nykyiseen Ciudad Viejaan Volcán Aguan sivustoille. Sekään ei onnistunut – kaupunki käytännössä katosi mutavyöryn alle vuonna 1541. 10. Maaliskuuta 1543 perustettiin la muy Noble y muy Leal Ciudad de Santiago de los Caballeros de Goathemala, Espanjan siirtomaa-ajan pääkaupunki Guatemala., Pitkäveteinen otsikko osoittaa perustajien kunnioitusta St James (Santiago espanjaksi), jolle niiden varhaisessa sotilaalliset voitot johtuivat.
Antigua oli Espanjan keskus vallan koko Keski-Amerikassa, ja aikana 17. ja 18-luvuilla pieni kulu oli säästynyt on kaupungin arkkitehtuuri, huolimatta säännöllisesti pahaenteinen jyrisee maasta alla. Alkuperäisväestön työtä runnottiin pystyttämään kouluja, sairaaloita, kirkkoja ja luostareita, niiden suuruutta kilpailivat vain ylemmän papiston talot ja poliittisesti kytköksissä olevat.,
Antiguan huipulla oli peräti 38 kirkkoa sekä yliopisto, painokoneita, sanomalehti ja vilkas kulttuurinen ja poliittinen näyttämö. Nuo jyrinät eivät kuitenkaan koskaan loppuneet, ja vuoden ajan maanjäristykset ja järistykset ravistelivat kaupunkia 29. heinäkuuta 1773 tapahtuneeseen tuhoisaan maanjäristykseen asti. Muutamaa vuotta myöhemmin pääkaupunki siirrettiin jälleen, tällä kertaa Guatemalan kaupunkiin. Antigua evakuoitiin ja ryöstettiin rakennusmateriaalien vuoksi,ja sen asukkaille annettiin käsky siirtää ja purkaa kaupunki järjestelmällisesti., Tästä huolimatta siitä ei kuitenkaan koskaan luovuttu kokonaan. Kahvibuumin ruokkimana seuraavan vuosisadan alussa kaupunki, joka tuolloin tunnettiin nimellä La Antigua Guatemala (Vanha Guatemala), alkoi jälleen kasvaa. Pahoinpideltyjen rakennusten jatkuva kunnostaminen auttoi säilyttämään kaupungin siirtomaa-ajan luonteen virallisesta kiinnostuksen puutteesta huolimatta, mutta Antiguan kansalaisten lobbaus johti presidentti Ubicon vuonna 1944 antamaan julistukseen Kaupungista kansallisena muistomerkkinä, ja restaurointi seurasi toden teolla., Aivan yhtä vakavia ponnisteluja tehtiin kaupungin palauttamiseksi entiseen loistoonsa, mutta helmikuussa 1976 tapahtui jälleen yksi suuri järistys, jonka seurauksena tuhannet kuolivat ja suuri osa kunnostustöistä tuhoutui.
Unescon nimeämä Antigua maailmanperintökohteeksi vuonna 1979 lisäsi uutta pontta restaurointikampanjaan. Sisällä tämä uusi ilmasto, espanjan kielen koulut alkoi popping up, vetää joukoittain ulkomaisten opiskelijoiden ja aitoon kulttuurin renessanssin., Viime vuosina, Antigua on tullut erittäin suosittu häät kohde latinalaisen Amerikan parit, lisäämällä sen kävijämäärät.
Antiguan nykyinen pormestari, vuonna 2015 valittu Susana Asencio, on tehnyt paljon töitä liikenteen valvomiseksi ja ryhtynyt puuttumaan kaupungin pahamaineisiin viemäreihin – tärkeä, jos iguan asukkaiden elämänlaadun parantamiseen tähtäävä toimenpide, kun kapinakaupunki jatkaa turismibuumiaan.