Simetidiini oli perinteinen histamiini H2-reseptorin antagonisti, josta myöhemmin lääkkeitä kehitettiin. Simetidiini oli Smithin, Klinen French (SKF; nyt GlaxoSmithKline) – projektin huipentuma James W. Blackin, C. Robin Ganellinin ja muiden kehittäessä histamiinireseptoriantagonistia, joka estäisi mahahapon eritystä.
vuonna 1964 tiedettiin, että histamiini vilkastutti mahahapon eritystä, eikä perinteisillä antihistamiineilla ollut vaikutusta hapon tuotantoon., Näistä faktoista SKF tutkijat postuloivat kahden erityyppisen histamiinireseptorin olemassaolon. He nimesivät sen, johon perinteiset antihistamiinit ryhtyivät, H1: ksi, ja histamiinin vaikutuksen alaiseksi, joka kiihdytti mahahapon eritystä H2: ksi.
SKF-ryhmä käytti klassista suunnitteluprosessia histamiinin rakenteesta alkaen. Satoja muunneltuja yhdisteitä syntetisoitiin, jotta silloisesta tuntemattomasta H2-reseptorista kehitettäisiin malli., Ensimmäinen läpimurto oli Na-guanyylihistamiini, osittainen H2-reseptorin antagonisti. Tästä lyijystä reseptorimallia tarkennettiin edelleen, mikä johti lopulta H2-reseptorin spesifisen kilpailevan antagonistin burimamidin kehittymiseen. Burimamidi on 100 kertaa Na-guanyylihistoramiinia voimakkaampi, mikä todistaa sen tehon H2-reseptoriin.
burimamidin teho oli vielä liian alhainen oraaliseen antoon., Ja ponnistelut rakenteen parantamiseksi edelleen, joka perustuu rakenteen muuttamiseen vatsassa yhdisteen happaman dissosiaatiovakion vuoksi, johtivat metiamidin kehittymiseen. Metiamidi oli tehokas aine, mutta siihen liittyi sietämätöntä munuaistoksisuutta ja agranulosytoosia. Toksisuuden ehdotettiin johtuvan tiourea-ryhmästä, ja vastaavia guanidiinianalogeja tutkittiin simetidiinin löytymiseen asti, josta tulisi ensimmäinen kliinisesti onnistunut H2-antagonisti.,
Ranitidiini (yhteinen tuotenimi Zantac) on Glaxon (nykyisin myös GlaxoSmithKline) kehittämä yritys sovittaa Smithin, Klinen ranskalaisten menestys simetidiinin kanssa. Ranitidiini oli myös seurausta rationaalisesta lääkesuunnitteluprosessista, jossa hyödynnettiin histamiini H2-reseptorin ja kvantitatiivisten rakenne-aktiivisuussuhteiden (QSAR) siihen mennessä melko jalostettua mallia., Glaxo hienostunut malli edelleen korvaamalla imidatsoli-rengas simetidiini kanssa furaani-rengas, jossa on typpeä sisältävän substituentin, ja näin kehitetty ranitidiini, joka oli paljon parempi siedettävyys (eli vähemmän haittavaikutuksia), pitkäkestoinen toiminta, ja kymmenen kertaa toimintaa simetidiini.
Ranitidiini otettiin käyttöön vuonna 1981 ja se oli vuoteen 1988 mennessä maailman myydyin reseptilääke., H2-reseptorin salpaajat on sittemmin suurelta osin korvattu tehokkaammilla protonipumpun estäjillä (PPIs), ja omepratsolista on tullut suurin myyntilääke moneen vuoteen.