Frontiers in Pharmacology (Suomi)

Introduction

kuitenkin useat eläinkokeet ovat osoittaneet, että CBD tuottaa käänteisiä U-muotoisia annosvastekäyriä. Nämä käyrät kuvattiin ensimmäisen kerran rotilla, joita testattiin ahdistuksen (Guimarães et al., 1990). Kyseisessä tutkimuksessa CBD lisäsi avoimen käsivarren etsintää (anksiolyyttistä vaikutusta) annoksilla 2,5–10 mg/kg, mutta ei annoksella 20 mg/Kg (Guimarães et al., 1990)., Vastaavia kellonmuotoisia annosvastekäyriä on kuvattu muissa CBD: n käyttäytymisvaikutuksia tutkivissa tutkimuksissa. Esimerkiksi 0,5 mg/kg CBD: llä käsitelty seeprakala vietti huomattavasti enemmän aikaa akvaarion ylävyöhykkeellä (joka tulkitaan anksiolyyttiseksi vaikutukseksi), kun taas PIENIMMÄLLÄ (0,1 mg/kg) ja suurimmilla annoksilla (5 ja 10 mg/kg) hoidettujen kalojen käyttäytyminen ei poikennut kontrolleista (Nazario et al., 2015). Samanlainen kuvio havaittiin myös spontaanisti hypertensiivisillä rotilla (SHRs), joilla on skitsofrenian kaltainen käyttäytymisen fenotyyppi., Prepulse-inhibitio tässä rotakannassa kumoutui 30 mg/kg CBD: llä, mutta ei 15 ja 60 mg/kg: n annoksilla (Levin et al., 2014). Sama havaittiin rotilla reserpiinin aiheuttaman kognitiivisen heikentymisen mallilla, joka on sekä Parkinsonin taudin että tardiivin dyskinesian eläinmalli. Kun taas CBD-annos 0,5 mg/kg heikensi reserpiinin aiheuttamaa muistivajetta erottelutehtävässä, 5 mg/kg: n annos osoittautui tehottomaksi (Peres ym., 2016).,

on selvää tarvetta tutkia uusia tapoja hoitaa ahdistuneisuushäiriöitä, koska niiden hoito on edelleen ongelmallista ja siihen liittyy yleensä lääkkeiden, kuten bentsodiatsepiinien ja masennuslääkkeiden, yhdistelmä. Näillä lääkkeillä on haittansa, kuten riippuvuusriski ja vieroitusoireyhtymä, seksuaaliset sivuvaikutukset, kognitiivinen ja psykomotorinen vajaatoiminta, viivästynyt vaikutus (masennuslääkkeet), Vähäinen hyväksyntä ja huolellisen annostuksen säätelyn vaatimus (Katzman ym., 2014; Bandelow ym., 2015; Sgnaolin et al., 2016)., CBD ei näytä aiheuttavan merkittäviä haittavaikutuksia ihmisille (Bergamaschi et al., 2011b). Mahdollisesta terapeuttisesta näkökulmasta on kuitenkin tärkeää selvittää, onko ihmisellä myös samanlainen Käänteinen U-muotoinen annosvastekuvio. Tämän mahdollisuuden tutkimiseksi valitsimme yhden CBD: n johdonmukaisimmista vaikutuksista, ahdistuneisuuden äkillisen vähenemisen. Tätä vaikutusta on kuvattu useissa eläinmalleissa sekä terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla, joilla on sosiaalinen ahdistuneisuushäiriö (SAD) (Guimarães et al., 1990; Zuardi ym., 1993; Bergamaschi ym., 2011a; Crippa ym.,, 2011); sitä ei kuitenkaan ole tutkittu ihmisillä toistuvilla annoksilla.

Yksi yleisesti käytetty menetelmä asiakkuutta kokeellinen ahdistusta ihmisillä on Simuloitu Julkinen Puhuminen Tehtävä (SPST – Graeff et al., 2003). SPST on hyvin johdonmukainen nostaa itse mitoitettu ahdistusta. Sen vaikutukset fysiologisiin vasteisiin (syke, verenpaine ja kortisolin eritys) eivät kuitenkaan ole yhtä johdonmukaisia (Palma et al., 1994; Hetem ym., 1996; de-Paris et al., 2003)., SPST: tä käyttäneiden 11 tutkimuksen meta-analyysi vahvisti tämän havainnon ja osoitti, että kokonaisvaikutuksen koko on merkittävästi suurentunut subjektiiviseen ahdistuneisuuteen, mutta ei systoliseen verenpaineeseen (SBP) eikä sykkeeseen (Zuardi et al., 2013). Niukka näyttö kirjallisuudessa viittaa siihen, että julkinen puhuminen tosielämän tilanteessa on tehokkaampaa fysiologisten vasteiden lisäämiseksi (Turner ym., 1990; Dickerson and Kemeny, 2004). Tuoreessa tutkimuksessa vertasimme julkisen puhumisen testiä todellisessa tilanteessa (TPSR) ja SPST: tä., Tulokset osoittivat, että molemmat menetelmät olivat tehokkaita lisäämään subjektiivista ahdistusta, mutta vain TPSRS lisääntynyt sydämen syke, SBP, ja diastolinen verenpaine (DBP) (Zuardi et al., 2013).

tämän tutkimuksen tarkoituksena oli näin ollen testata hypoteesia, jonka mukaan CBD: n annosten lisääminen aiheuttaisi anksiolyyttisiä vaikutuksia käänteisessä U-muotoisessa annosvastekuviossa terveillä vapaaehtoisilla, jotka on toimitettu TPSR-standardeihin.,

Materiaalit ja Menetelmät

Aiheita

Kuusikymmentä terveiden miesten ja naisten vuotiaiden 18-35 vuotta, joilla ei ole ollut aiemmin tai nykyinen psykiatrinen sairaus, alkoholin tai muiden huumeiden riippuvuutta rekrytoitiin kautta mainos kampuksella University of São Paulo, Ribeirão Preto. Tutkimukseen ei otettu mukaan osallistujia, joilla oli merkittäviä sairauksia tai jotka käyttivät lääkkeitä, jotka saattoivat häiritä tutkimuksen tuloksia., Vapaaehtoiset haastateltiin, jotta voidaan arvioida, kelpoisuus ja mitata niiden taipumus ahdistuneisuus kautta piirre versio Spielberger State-Trait Anxiety Inventory (K – Spielberger et al., 1970). Osallistujia, jotka suostuivat osallistumaan, kehotettiin pidättäytymään huumeista testejä edeltäneellä viikolla sekä alkoholista ja kofeiinista 24 tuntia ennen testiä., Kaikki vapaaehtoiset antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen osallistua sen jälkeen, kun he olivat saaneet täyden tiedon tutkimusmenettelyistä, jotka olivat Helsingin julistuksen nykyisten ehtojen mukaisia ja jotka Ribeirão Preto Medical School-yliopistollisen sairaalan eettinen komitea hyväksyi (HCRP-No. 12407/09).

vapaaehtoiset jaettiin satunnaisesti viiteen ryhmään, joissa kussakin oli 12 koehenkilöä, jotka saivat eri annoksia CBD: tä (100, 300 ja 900 mg), klonatsepaamia (1 mg) tai lumelääkettä kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa tutkimuksessa., Ryhmät sovitettiin sukupuolen, iän, painoindeksin (BMI) ja stai-trait-pistemäärän mukaan. Yksi CBD-300-ryhmän vapaaehtoisista ei voinut osallistua kokeelliseen istuntoon henkilökohtaisten asioiden vuoksi, ja hänet vedettiin pois tutkimuksesta.

Lääkkeitä

Kannabidioli jauhe 99.6% puhtaus (ei muita kannabinoideja läsnä) liuotetaan maissi öljy annoksilla 100 ja 200 mg/ml oli ystävällisesti Biosynteesi Pharma-Konserni (BSPG-Pharm, Sandwich, yhdistynyt KUNINGASKUNTA). CBD-liuos, klonatsepaamitabletit (Rivotril®, Roche Lab) ja lumelääke (maissiöljy) pakattiin identtisiin gelatiinikapseleihin., Kaikki vapaaehtoiset saivat viittä yhtä millilitraa sisältävää kapselia kussakin seuraavassa yhdistelmässä: viisi kapselia, jotka sisältävät maissiöljyä (lumelääkeryhmä); yksi CBD 100 mg/ml-kapseli ja neljä kapselia maissiöljyä (CBD-100-ryhmä); kolme CBD 100 mg/ml – kapselia ja kaksi kapselia maissiöljyä (CBD-300-ryhmä); neljä CBD 200 mg/ml-kapselia ja yksi CBD 100 mg/ml-kapseli (CBD-900-ryhmä); ja yksi kapseli klonatsepaamia ja neljä kapselia maissiöljyä (clonatsepam-ryhmä) Clon)., Jokainen hoitoa saanut satunnainen määrä ja sekä tutkijan vastuuseen annostelu kapselit ja vapaaehtoinen olleet tietoisia niiden sisällöstä (double-blind). Lopuksi, valinta väli lääkkeen annon ja TPSRS perustui edellisen farmakologiset tutkimukset osoittavat, että huippupitoisuus plasmassa CBD ja CLON otetaan suun kautta tapahtuu yleensä välillä 2 ja 3 s kuluttua nauttimisesta (Agurell et al., 1981; Crevoisier et al., 2003; Borgwardt ym., 2008; Fusar-Poli ym., 2009; Martin-Santos ym., 2012)., CBD: llä on merkittävä ensikierron vaikutus, joka johtaa useiden metaboliittien muodostumiseen ja sen puoliintumisajan ihmisellä havaittiin olevan 2-5 päivää oraalisen annon jälkeen. Oraalisen CBD: n biologinen hyötyosuus ihmisellä on noin 6%, mikä tukee näkemystä, että sillä on merkittävä ensikierron vaikutus (Zhornitsky ja Potvin, 2012). Plasman keskimääräinen taso CBD 1, 2, ja 3 h sen jälkeen, kun akuutti hallinnon 600 mg oli 0.36, 1.62, ja 3,4 ng/ml, vastaavasti (Martin-Santos et al., 2012)., Valinta annoksia käytetään tässä tutkimuksessa perustui edellisen näyttöä siitä, että akuutti suun kautta 300 mg CBD oli anksiolyyttiset vaikutuksia SPST (Zuardi et al., 1993).

psykologisia mittauksia

kahta Zuardin ja Karniolin portugaliksi kääntämää ja vahvistamaa Visual Analog Mood Scale (vas) – asteikon tekijää (1981) käytettiin testin aikana ahdistuneisuuden ja sedatiivisten vaikutusten arviointiin. Vas on itseohjautuva instrumentti, joka koostuu 16 esineestä. Ennen TPSR: ää jokaiselle vapaaehtoiselle järjestettiin koulutus asteikon täyttämiseksi., Koehenkilöitä pyydettiin merkitsemään piste, joka tunnisti hänen nykyisen subjektiivisen tilansa 100 mm: n suoralla, joka on sijoitettu kahden vastakkaisia mielialatiloja kuvaavan sanan väliin (esim.rento-jännittynyt). Asteikon portugalinkielisen version factoriaalisessa analyysissä tunnistettiin neljä tekijää (Zuardi et al.,, 1993): 1) ”ahdistus”, joka koostuu aiheista rauhallinen–innostunut, rento–jännittynyt ja rauhallinen–levoton; 2) ”sedaatio”, mukaan lukien kohteet alert–drowsy ja attentive–dreamy; 3) ”kognitiivinen heikentyminen”, mukaan lukien quick-witted–henkisesti hidas, taitava–epäpätevä, energinen–letargic, clear-headed–muzzy, gregarious–vetäytynyt, hyvin koordinoitu-kömpelö, ja vahva–feedble; ja 4) ”epämukavuus”, mukaan lukien kiinnostuneet–kyllästynyt, onnellinen–surullinen, surullinen, tyytyväinen–tyytymätön, ja sovinnollinen–antagonistinen (parente et al., 2005). Koska aiemmat tutkimukset sekä anxiogenic (Crippa et al., 2004; Parente ym.,, 2005) ja anksiolyyttiset lääkkeet mukaan lukien CBD (Crippa ym., 2004, 2011; Bergamaschi ym., 2011a) ovat osoittaneet, että vain ahdistus-ja sedaatiotekijät aiheuttavat muutoksia julkisen puhetehtävien aikana, käytimme vain näiden vam-tekijöiden kohteita lyhentääksemme hallinnointiaikaa ja mahdollistaaksemme pöytäkirjan toteuttamisen. Tätä menettelyä käytettiin aiemmin PSRST: n validointitutkimuksessa (Zuardi et al., 2013).

Fysiologiset Mittaukset

Systolinen verenpaine, DIASTOLINEN verenpaine ja sydämen syke (HR) mitattiin digitaalinen verenpainemittari (Omron, Brasilia).,

julkisen puhumisen testi todellisessa tilanteessa (TPSR)

tässä menettelyssä jokaisen aiheen on puhuttava ryhmän edessä ja osallistuttava samaan kokeelliseen istuntoon yleisön kanssa, kun ryhmän muut jäsenet puhuvat. Yleisöä on ohjeistettu pysymään hiljaa ja neutraalilla ilmaisulla puheiden aikana.

viisi kokeellista istuntoa suoritettiin 12 koehenkilön kesken (lukuun ottamatta 11 koehenkilöä). Istunnon alussa vapaaehtoisille ilmoitettiin, kuinka monta hoitoa he saavat (KS.edellä)., Vapaaehtoiset olivat sitten ohjeistettu ottamaan paikkaa merkitty niiden hoito numerot. Paikat numeroitiin siten, että viiden istuntokauden lopussa jokaisen hoitoryhmän aiheet olivat miehittäneet kaikki mahdolliset paikat. Sekvenssin menettelyjä aina seuraa samassa järjestyksessä ensimmäisestä kahdestoista tuoli pyritään minimoimaan mahdollinen vaikutus järjestys järjestys kaiuttimet., Esimerkiksi aiheet CBD-300-ryhmän käytössä seuraavissa tehtävissä: ensin session – 3, 8; toinen istunto – 4, 9, kolmas istunto – 5, 10; neljäs istunto – 1, 6, 11; viides istunto – 2, 7, 12.

menettely

vapaaehtoiset aloittivat kokeellisen istunnon vähintään 6 tunnin unen jälkeen ja 2 tunnin kuluttua tavallisen aamiaisen syömisestä (200 ml suklaamaitoa ja 100 g leipää margariinin kanssa).,

12 vapaaehtoista istuivat puoliympyrässä järjestetyissä tuoleissa kullekin heistä annetun hoitonumeron ennalta määräämän järjestyksen mukaan ja suorittivat lähtötilanteen mittaukset, minkä jälkeen viisi kapselia otettiin 5 minuutin välein kullekin vapaaehtoiselle. Tämä vaihe valmistui 1 tunnin aikana. vapaaehtoiset katsoivat sitten Amazonin metsän linnuista kertovan elokuvan, joka kesti noin 20 min. Sen jälkeen mittaukset toistettiin välein 5 min kunkin aihe (pretest toimenpide)., 2 h ja 20 min jälkeen ensimmäinen vapaaehtoinen oli saanut hoitoa, ne kaikki katseli video kestää noin 10 min kirjataan ohjeet puhe testi. 2 h ja 30 min jälkeen ensimmäinen vapaaehtoinen sai hoitoa, hän alkoi esiintyä puhe-testi, joka kesti 5 min. Tämän jälkeen muut vapaaehtoiset toimitettiin puhetestiin samassa järjestyksessä, jossa he olivat saaneet hoidot., Puhe testi koostui hiljaa valmistelee 1-min puheen teemasta, jotka liittyvät ”ehdot yksi julkisen palvelun kaupunki,” valittu sattumalta 12 vaihtoehtoja ja paljasti välittömästi ennen puheen valmisteluun. Valmis puhe oli sitten esitetty 2 min, muiden osallistujien ja tutkijoiden toimii yleisö. Puhe keskeytyi kesken mittausten., Sekvenssin menettelyjä tässä vaiheessa oli seuraava: (a) istuimet tuoli järjestetty toisten edessä; (b) poiminta puheen teema; (c) ajatella teema 1 min; (d) aloittaa puheen, joka keskeytyi kun pelattu 1 min; (e) täyttämällä self-assessment scale (VAMS ahdistusta ja sedaatio tekijät) ja fysiologisia mittauksia; (f) jatkuva puhe vielä minuutti. Tämä jakso kesti enintään 5 min, niin että 1 h: n jälkeen kaikki vapaaehtoiset olivat käyneet toimenpiteen läpi. Tutkimuksen viimeinen vaihe alkoi 216 min sen jälkeen, kun ensimmäinen vapaaehtoinen oli ottanut lääkkeen., Kaikki mittaukset toistettiin, ja jokaisen vapaaehtoisen 5 min välein. Taulukossa 1 esitetään yhteenveto kokeellisesta menettelystä.

tilastollinen analyysi

kliiniset ja demografiset ominaisuudet analysoitiin ei-parametrisilla testeillä (sukupuoli) ja varianssin yhden tekijän analyysillä (ANOVA; Ikä, BMI ja stai-ominaisuus).,

vas: n kahden tekijän, valtimoiden systolisen ja diastolisen paineen ja sydämen sykkeen pisteet analysoitiin varianssin toistuvien mittojen analyysillä (toistuvien mittojen ANOVA), mukaan lukien tekijät ”vaihe”, ”ryhmät” ja faasiryhmän vuorovaikutus. Tapauksissa, joissa sfääriolosuhteita ei saavutettu, toistuvan tekijän vapausasteet korjattiin Huynh-Feldt-epsilonilla. Ryhmien väliset vertailut tehtiin kussakin vaiheessa yhden tekijän anovalla, minkä jälkeen tehtiin useita vertailuja Opiskelija-Newman-Keuls-testiin.,

data-analyysi tehtiin Yhteiskuntatieteiden (SPSS) version 17 Tilastopaketin avulla, ja käyttöön otettu merkitsevyystaso oli p < 0, 05.

Tulokset

demografiset ja kliiniset ominaisuudet henkilöillä on esitetty Taulukossa 2. Ryhmät eivät poikenneet merkittävästi sukupuolen, iän, BMI: n ja stai-trait-pisteiden suhteen.

vam: n ahdistuneisuuskertoimen pistemäärien toistuvien mittausten ANOVALLA oli merkitsevä vaikutus faasiin (F3,162 = 60, 24; p < 0,001), ryhmään (F4,54 = 3, 25; p = 0, 018) ja vaiheryhmien yhteisvaikutuksiin (F12, 162 = 3, 79; p < 0, 001, kuva 1A). Kunkin vaiheen ryhmien post hoc-vertailuissa havaittiin merkittäviä eroja (p < 0, 05) PLAC: n ja CLON: n välillä puhe-ja stressivaiheessa., CBD-300-ryhmän pisteet poikkesivat puhevaiheessa merkittävästi CBD-900-ryhmän pisteistä sekä stressivaiheen jälkeisen PLAC-ja CBD-100-ryhmän pisteistä (p < 0,05). Kuvituksena Kuvassa 1b esitetään CBD: n aiheuttama Käänteinen U-muotoinen annosvastekäyrä stressinjälkeisessä vaiheessa. Koskevat sedaatio tekijä VAMS, toistuva-toimenpiteet ANOVA osoitti merkittäviä vaikutuksia vaiheen (F2.16,116.7 = 3.11, p = 0.028) ja ryhmä (F4,54 = 3.48, p = 0.013, Kuva 2A)., Yleinen post hoc-vertailu ryhmien kesken osoitti, että clonazepam aiheuttama suurempi rauhoittava vaikutus verrattuna muihin ryhmiin (pääasiallinen vaikutus hoidon). Samanlainen vaikutus havaittiin stressinjälkeisessä vaiheessa (p < 0, 05).

Keskustelu

käytimme TPSR: ää kokeellisesti ahdistuneisuuden aiheuttamiseen ja selvitimme, tuottaako CBD: n anksiolyyttinen vaikutus ihmisillä käänteisen U-muotoisen annosvastekäyrän. In line previous evidence (zuardi et al., 2013), tämä protokolla lisäsi merkittävästi subjektiivista ahdistusta, verenpainetta ja sykettä, mikä näkyy toistuvan anovan toistuvan vaiheen merkittävänä vaikutuksena., Lisäksi TPSRS oli herkkä havaitsemaan anksiolyyttiset vaikutus clonazepam tunnettu anksiolyyttiset huumeita, mikä viittaa siihen, että sitä voidaan käyttää tunnistamaan mahdollisesti anksiolyyttiset huumeita.

300 mg: n annoksella CBD vähensi merkitsevästi subjektiivista ahdistusta verrattuna plac-ryhmään protokollan jälkeisen puhevaiheen aikana. Sama ei kuitenkaan koskenut lääkkeen pienempää (100 mg) tai suurempaa (900 mg) annosta., Lisäksi subjektiivinen ahdistus tulokset CBD-300 ryhmä myös poikkesivat huomattavasti CBD-900-ryhmän aikana puheen vaihe, ja CBD-100 ryhmän aikana post-puheen vaiheessa. Tulokset viittaavat siihen, että CBD: n akuuttia anksiolyyttistä vaikutusta seurasi Käänteinen U-muotoinen annosvastekäyrä, joka on yhdenmukainen eläinkokeiden (Guimarães et al., 1990; Levin ym., 2014; Nazario et al., 2015; Peres ym., 2016). Mielenkiintoista on, että sama CBD-annos, joka tuotti anksiolyyttisiä vaikutuksia (300 mg), ei vähentänyt systolista ja DBP: tä kuin klonatsepaami., Tämä dissosiaatio välillä anksiolyyttiset ja sympathoinhibitory vaikutukset seuraavat akuutti hallinnon CBD on sopusoinnussa havaintojemme käyttää SPST terveillä vapaaehtoisilla (Zuardi et al., 1993) ja potilailla, joilla on sosiaalinen fobia (Bergamaschi et al., 2011a).

CBD: n annosvastevaikutuksen taustalla olevaa mekanismia ei voida vielä täysin selittää. Ihmisillä limbiset ja paralimbiset aivoalueet näyttävät olevan mukana CBD: n anksiolyyttisessä toiminnassa., Esimerkiksi, – tutkimukset, joissa käytettiin yhden fotonin päästöjen tietokonetomografia (SPECT) terveillä vapaaehtoisilla ja lääke-aiemmin hoitamattomat potilaat, joilla on SURULLINEN osoitti osallistumista samoilla alueilla osallisena anksiolyyttiset vaikutus CBD 400 mg, eli vasen parahippocampal gyrus ja vasen mantelitumake-hippokampuksessa monimutkainen (Crippa ym., 2004, 2011). Käyttäen toiminnallinen magneettikuvaus (fMRI) terveillä vapaaehtoisilla, tutkijat huomasivat, että CBD 600 mg heikennettyjä aktivointi amygdala ja anterior cingulate cortex aikana tunnustamista pelokkaita ilmeitä (Fusar-Poli et al., 2009)., Kirjoittajat selittivät lisäksi, että tämä CBD: n toiminta välittyi amygdalan ja anterior cingulate Cortexin (Fusar-Poli et al., 2010).

huolimatta CBD: n anksiolyyttiseen vaikutukseen mahdollisesti liittyvien aivoalueiden tunnistamisesta, spesifistä farmakologista mekanismia, joka on vastuussa tästä vaikutuksesta, ei ole vielä selvitetty., CBD on lääke, jossa on useita farmakologisia tavoitteita, mukaan lukien vuorovaikutus useita reseptoreihin (CB1, CB2, GPR55, TRPV1 -, ja 5-HT1A), häiriöitä kertymä ja aineenvaihduntaa endocannabinoids, ja lisätä hippokampuksen neurogeneesin aikuisen aivoissa (Zuardi et al., 2017). Useat tutkimukset ovat tukeneet 5-HT1A-reseptorien osallistumista CBD: n akuuttiin anksiolyyttiseen toimintaan., 5-HT1A-reseptorin antagonisti (Campos ja Guimarães, 2008; Soares et al., 2010). Samanlainen vuorovaikutus CBD: n ja 5-HT1A-reseptorien välillä muissa ahdistuneisuuden kaltaisten käyttäytymismallien hallintaan liittyvissä aivorakenteissa, kuten stria-terminaalin vuodeytimessä tai alustavassa otsalohkossa, on myös mukana ahdistusvasteiden vaimentamisessa (Gomes et al., 2011, 2012; Fogaça ym., 2014)., Viljellyissä soluissa CBD: n on raportoitu toimivan 5-HT1A-reseptoriagonistina (Russo et al., 2005), vaikka viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että näin ei ole viipaleina eikä In vivo-olosuhteissa. CBD: n 5-HT1A-välitteisen neurotransmission helpottamiseen ei näytä liittyvän 5-HT: n takaisinoton estoa eikä 5-HT1A mRNA: n ilmentymän muutoksia DPAG: ssä kroonisen CBD: n antamisen jälkeen (Campos et al., 2013). Nämä havainnot viittaavat siihen, että CBD: n 5-HT1A-reseptorien modulaatio on monimutkainen ja siihen voi liittyä allosteerisia interaktioita (Rock et al., 2011).,

kuten edellä mainittiin, CBD: n käänteisestä U-muotoisesta annosvastekäyrästä vastaavat mekanismit ymmärretään huonosti. Niihin voi liittyä yhteisvaikutuksia vanilloidireseptorin 1 tai TRPV1 kanssa. Suurina pitoisuuksina CBD voi aktivoida näitä reseptoreita ja helpottaa glutamaatin vapautumista ja puolustusvasteita (Guimarães et al., 1991; Campos and Guimarães, 2009). Tämä mekanismi voisi peittää CBD: n anksiolyyttisen vaikutuksen, jota 5-HT1A-reseptorit välittävät., Tämän mahdollisuuden testaaminen DPAG-pistoksilla rotilla, Camposilla ja Guimarãesissa (2009) osoitti, että aikaisempi hoito TRPV1-antagonistilla (capsatsepiini) muutti suuremman ja tehottoman CBD-annoksen anksiolyyttiseksi. On vielä testattava, onko samanlainen mekanismi mukana myös tutkimuksessamme havaitussa U-kirjaimen muotoisessa annosvastekäyrässä. Yhtäpitävästi aiempien todisteiden kanssa, joiden mukaan CBD: llä on bentsodiatsepiineihin verrattuna heikompia sedatiivisia ominaisuuksia (Zuardi et al., 1993), CBD: n anksiolyyttinen annos (300 mg) indusoi merkitsevästi pienemmän sedaatiotason kuin klonatsepaami., Se on etu, että on korostettava, koska sedaatio ja motoriikkaa vajaatoiminta ovat yleisimpiä haittavaikutuksia bentsodiatsepiinit, lisäksi mahdollinen riippuvuus, kognitiivisia häiriöitä, ja vieroitusoireita, erityisesti vanhuus (Sgnaolin et al., 2016). Näitä haittavaikutuksia ei ole havaittu CBD: n käytön yhteydessä (Bergamaschi et al., 2011b).

tässä ilmoitettuja havaintoja on tulkittava varoen, kun otetaan huomioon tutkimuksemme rajoitukset., Ensinnäkin, se olisi ollut toivottavaa mitata plasman CBD ja clonazepam ja suhteuttaa nämä mittaukset suuruus ahdistusta tasoilla; ilman annos-vaste-käyrä on esitetty epäilyjä siitä, ovatko vaikutukset CBD itse tehdä seuraa käänteinen U-muotoinen käyrä. On kuitenkin huomattava, että aiemmissa tutkimuksissa ei ole pystytty osoittamaan suoraa yhteyttä CBD: n plasmapitoisuuksien ja sen kliinisten vaikutusten (Agurell ym., 1986). Lisäksi pieni otoskoko rajoittaa kokeilun tilastollista tehoa., Tutkimussuunnitelman perusteella ei myöskään voida sulkea pois mahdollisuutta, että toisella kohtalaisella annoksella (esim.400 tai 600 mg) olisi voinut olla vielä suurempia anksiolyyttisiä vaikutuksia. Aiemmissa tutkimuksissa on esimerkiksi todettu 400 mg CBD: n akuutteja anksiolyyttisiä vaikutuksia terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä SPECT-tutkimuksissa (Crippa ym., 2004) ja potilailla, joilla on sosiaalinen fobia (Crippa ym., 2011) ja CBD 600 mg: n fMRI-kokeessa terveillä miehillä (Bhattacharyya et al., 2010)., Vaikka ei ole välttämätöntä, että tämä proof of concept tutkimuksessa, nämä rajoitukset voidaan voittaa tulevissa tutkimuksissa vielä 2-3 annosten välillä 300 ja 900 mg luoda todellinen terapeuttinen indeksi.

johtopäätös

tuloksemme ovat yhdenmukaisia prekliinisten tutkimusten tulosten kanssa ja tukevat näkemystä, että CBD indusoi akuutteja anksiolyyttisiä vaikutuksia käänteisellä U-muotoisella annosvastekäyrällä ihmisillä. Nämä löydökset korostavat, että on tärkeää valita huolellisesti ANNOSALUEET tutkittaessa CBD: n mahdollisia terapeuttisia vaikutuksia., Lisätutkimuksia arvioida annos-vaste-käyrä CBD muita ehtoja, kuten skitsofrenia, kipu, epilepsia ja Parkinsonin tauti ja liittyy krooninen hallinto CBD on tarpeen kääntää prekliiniset todisteita osaksi kliinisen käytännön ja kartoitettiin tarkka terapeuttinen ikkuna CBD kunkin kunnossa.

Tekijäosuudet

AZ, JH ja JC suunnittelivat tutkimuksen. Nr, AS ja SB suorittivat kokeet. AZ ja FG tekivät tilastollisen analyysin. AZ kirjoitti käsikirjoituksen ensimmäisen luonnoksen., Kaikki kirjoittajat osallistuivat lopullisen käsikirjoituksen laatimiseen ja olivat hyväksyneet sen.

eturistiriita Lausunto

AZ, JH, FG, ja JC ovat yhteistyössä keksijät (Mechoulam R, VO, Guimaraes FS, FF, JH, Breuer A) patentin ”Fluorattuja CBD-yhdisteitä, sävellyksiä ja niiden käyttöjä. Pubi. Ei.: WO / 2014 / 108899. Kansainvälinen Hakemus Nro.: PCT/IL2014 / 050023 ” Def. Me emme. Reg. 62193296; 29/07/2015; INPI 19/08/2015 (BR1120150164927). São Paulon yliopisto on lisensoinut patentin Phytecs Pharmille (USP: n päätöslauselma nro 15.1.130002.1.1)., University of São Paulo on sopimus Prati-Donaduzzi (Toledo, Brasilia), ”kehittää lääke, joka sisältää synteettisiä kannabidioli ja todistaa sen turvallisuus ja terapeuttinen teho hoitoon epilepsia, skitsofrenia, Parkinsonin tauti, ja ahdistus.”JH ja JC ovat saaneet matkatukea BSPG-Pharmilta.

muut kirjoittajat ilmoittavat, että tutkimus on tehty ilman mitään kaupallisia tai taloudellisia suhteita, jotka voitaisiin tulkita mahdollisia eturistiriitoja.,

arvostelijat RWG, KA ja handling Editor ilmoittivat yhteiseksi yhteyksekseen, ja käsittelyeditorin mukaan prosessi kuitenkin täytti oikeudenmukaisen ja objektiivisen tarkastelun vaatimukset.

tunnustukset

AZ, JH, FG ja JC ovat Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológicon (CNPq, Brasilia) apurahapalkinnon saajia. Tässä tutkimuksessa tukivat CNPq grant (CNPq/MS/SCTIE/ALIJÄÄMÄN N∘ 26/2014 – Pesquisas sobre Distúrbios Neuropsiquiátricos; 466805/2014-4) ja BSPG-Pharm (Sandwich, yhdistynyt KUNINGASKUNTA) on ystävällisesti toimittanut CBD veloituksetta.,